198055. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzofurokinolizinil-szulfonamid származékok és hatóanyagként evegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás szulfonamidszármazékok, és hatóanyagként e vegyieteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2136804A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett különféle benzo[a]kinolizin-szulfonamid-származékok melegvérű állatokban a2-antagonista aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás új benzojbjfurokinolizín-szulfonamid-származékok előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű új szulfonamidszármazékok és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és A jelentése a két nitrogénatom között 1-3 szénatomot tartalmazó, 1-4 szénatomos alkiléncsoport. A leírásban rövidszénláncú kifejezés alatt 1 4 szénatomos csoportot értünk, a rövidszénláncú alkilcsoport például 'jnetil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet. Az A jelentésére megadott rövidszénláncú alkiléncsoport egynes vagy elágazó szénláncú csoport lehet, azzal a megkötéssel, hogy a két nitrogénatom között 1—3 szénatom van a szénláncban. A rövidszénláncú alkiléncsoport például metilén-, etilén-, trimetiléncsoport, vagy elágazó szénláncú csoport, például etil•etífén- vagy propiléncsoport [-CH(CH3)-CH2 ] lehet. Ajelentése előnyösen etiléncsoport. R4 és R3 jelentése előnyösen metil- vagy propilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű szulfonsav reakcióképes származékát — a képletben R6 jelentése az R3 és R4 jelentése fent megadott egy (III) általános képletű kinolizinszármazékkal — a képletben Ajelentése a fent megadott — reagáltatjuk, és a kapott szabad bázist kívánt esetben gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. A szulfonsav reakcióképes származéka például savhalogenid vagy savanhidrid lehet. Reakcióképes származékként előnyösen egy (V) általános képletű savhalogenidet - a képletben Rr jelentése a fent megadott, és W jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - használunk. A reakciót rendszerint bázikus körülmények között játszatjuk le. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek újak, és azokat a (VI) képletű reduktív aminálásával állíthatjuk elő. A (VI) képletű ketont például egy (VII) általános képletű diaminnal - a képletben Ajelentése a fent megadott - é* egy hldrid-átvivő szerrel - például nátrium-bór-hldriddel - reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületek előállítása is a találmány részét képezi. Ha a fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sója formájában kapjuk, a szabad bázist a savaddiciós só oldatának meglúgosításával állíthatjuk elő. Ha viszont a terméket szabad bázis formájában kapjuk, a savaddiciós sót különösen egy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sót úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist megfelelő szerves oldószerben oldjuk, és az oldatot egy savval kezeljük, a savaddiciós sók bázisból való előállítására vonatkozó ismert eljárások szerint. A savaddiciós sók például szervetlen vagy szerves savakkal — így kénsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsawal, citromsavval, ecetsawal, hangyasavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsawal — képzett sók lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ennek következtében különféle sztereokémiái izomer-formákban létezhetnek. Ezenkívül cisz- és transz-izomerek formájában is előfordulhatnak. Magától értetődően, ha kiindulási anyagként izomerelegy formájában lévő (III) általános képletű vegyületet használunk, az (I) általános képletű vegyületet js izomerek elegye formájában kapjuk, hacsak az izomereket szokásos módon szét nem választjuk. Előnyösen a transz-izomer (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az -N-(SOj;R3)-A-NH-SOj R4 általános képletű csoport ekvatoriális helyzetben van, vagyis a (XII) általános képletű vegyületek, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. A fenti vegyületeket a megfelelő, transz-izomer formában lévő kiindulási anyagokból állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek. Közelebbről, a fenti vegyületek a2 -adrenoceptor antagonista aktivitással rendelkeznek melegvérű állatokban, és fenti hatásuk következtében olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyeknél az a2-adrenoceptor gátlása kívánatos, például antl-depresszáns szerek hatóanyagaként, cukorbetegségek kezelésére, vagy vérle mezke -aggregáció gátlására. Az (I) általános képletű vegyületek a2-adrenoceptor antagonista aktivitását erőtérrel stimulált patkány ondóvezeték preparátumon vizsgáljuk, Drew (Eur. J. Pharmac. 42, 123-130 /1977/) módszerének a 2136- 804A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módosítása szerint. Az a, -antagonista aktivitást Gillespie (Br. J. Pharmac. 45, 404-416 /1972/) módszere szerint határozzuk meg, amelynek leírása szintén megtalálható a 2136804A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A fenti vizsgálatok szerint a 2. példa alapján előállított vegyület a2-adrenoreceptor aktivitása a pA2 értéket 8,07-nek, míg ot]-antagonista aktivitására a pA2 értéket 6,56-nak találtuk, amelyekből az a2/aj szelektivitás 32. A találmány szerinti eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A fenti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Hordozóanyagként általában szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyagot, vagy ■" -.ok keverékeit használjuk. A szilárd gyógyszerkészítmények például porok, granulák, tabletták, kapszulák - például kemény vagy lágy zselatin kapszulák —, kúpok és pesszáriumok lehetnek. A szilárd hordozóanyag például egy vagy több olyan anyag lehet, amely egyben ízesítő198.055 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
