198051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-4,5' (6H)-kinolin]-2,5-dion származékok előállítására
1 2 2a) lépés 3-Ainino-7-metil-7,8-diliidro(6H)kinolin-5-on 27,6 g (0,134 mól) 7-metil-3-nitro-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-on, 151 g (0,669 mól) ón-klorid-dihidrái és 240 ml abszolút etanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 600 ml vízre öntjük, és a pH-értéket nátrium-hidroxiddal bázikusra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist szűrjük, majd a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves és etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel majd híg, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 17,3 g (73%) nyersterméket kapunk barna, szilárd anyagként, melynek olvadáspontja 157-161 °C. NMR (CDCV): 8,13 (d, 1H, J=2Hz), 7,47 (d, 1H, J=2Hz), 3,77 (széles s, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,10 (d, 3H, J=3Hz). 2b) lépés 3-Klór-7 -metil -7,8 -dihidro(6H)kin öli n -5 on 3,0 g (17,02 mmól) 3amino--7-metil-7,8-dihidro(6H)kinolin-5ont 80 ml 6 normál sósavban oldunk, és az elegyet 60 °C-ra melegítjük, majd jégfürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez 1,2 g (17,88 mmól) nátrium-nitrit 20 ml vízzel készített oldatát adjuk 0-5 °C hőmérsékleten, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét végig 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk. 4 perces keverés után a hideg oldatot lassan 1,85 g (18,73 mmól) réz-klorid 30 ml tömény sósavval készített, 0-5 °C hőmérsékleten erősen kevert oldatához adjuk. Erős gázfejlődés figyelhető meg, majd a reakcióelegyet ezután 22 °C-ra hagyjuk melegedni, ezután 10 percen át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet hűtjük, és nátrium-hidroxid pelletekkel meglúgosítjuk. A keletkezett zöldes csapadékot szűréssel elválasztjuk. A tiszta, vizes anyalúgot etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva barna olajat kapunk. Szilikagélen végzett Flash kromatográfiával (2%-os metanol-metilén-klorid elegy) 1,8 g (54%) cím szerinti terméket kapunk, halványrózsaszínű porként. Op.: 49-49,5 °C. 1’) lépés 2-Klór-3-hidroxi-propenal(klór-malonaldehid) 200 g (1,11 mól) 1,2,3,3-tetraklór-propént (a geometriai izomerek kereskedelmi forgalomban levő elegye) 300 ml tömény kénsavban oldunk, 1 1-es, háromnyak, mechanikai keverővei, gázkivezető csővel és hőmérővel ellátott lombikban, majd 35 °C hőmérsékletre melegítjük. 20 órás melegítés és gázfejlődés közben a belső hőmérséklet 39 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután 22 °C-ra hűtjük és óvatosan 740 g jégre öntjük, miközben a hűtést hatékony belső szárazjég-aceton fürdővel biztosítjuk. A hűtési eljárás közben lényeges, hogy a hőmérsékletet a lehető legalacsonyabb értéken tartsuk, és hogy ne lépjük túl a fentiekben megadott jégmennyiséget. A reakcióelegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, ezalatt az időtartam alatt sűrű csapadék keletkezik. Ezt szűréssel elválasztjuk, levegőn szárítjuk, majd 22 °C hőmérsékleten, 1,3 Pa nyomáson szárítva 99 g (83,7%) nyersterméket kapunk. Op.: 125-128 °C. NMR. (DMSO-d6). 8,66 (s, 2H). A termék megfelelő vízoldhatósággal rendelkezik, és hőmérsékletre érzékeny. Az anyag kezelése során különös tekintettel kell lenni a már említett mutagén és karciogén hatás miatt. 2’) lépés 3-Klór-7-metil-7,8-dihídro(6H)kinolin-5-on 49,38 g (0,464 mól) 2-klór-hidroxi-propenalt 33,85 ml (0,464 mól) tionil-kloriddal reagáltatunk 350 ml metilén-kloridban, és az elegyet 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a tiszta ámbraszínű oldatot dekantáljuk a fekete gumiról, majd vákuumban bepárolva 40,5 g 2,3-diklór-propenalt kapunk barna olajként, NMR (DMSO-d6): 9,50 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 400 ml dimetil-formamidhoz 67,8 g (1,6 mól) lítium-kloridot és 39,75 g (0,32 mól) 3-amino-5-metil-2-ciklohexenont adunk. Az elegyet 20 percen át szuszpendáljuk, majd 40 g 2,3-diklór-propenal-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegy hőmérsékletét 60 órán át 85 °C-on tartjuk. Ezután 22 °C hőmérsékletre hűtjjjk és a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk. Így fekete maradékot kapunk, melyet vízben felveszünk, és etü-acetáttal extrahálunk 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, 0,1 normál sósavval, majd vizes nátrium-klorid-oldattal visszamossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A kapott szűrletet vákuumban bepároljuk, és így barna olajat kapunk. Ezt ismételten meleg petroléterreí extraháljuk, majd a petroléteres fázisokat vákuumbaj be párolva 29,7 g (47%) cím szerinti terméket kapunk, sárga, szilárd anyagként. NMR (DMSO-d6): 8,74 (d, 1H, J=2Hz), 8,11 (d, 1H, J=2Hz), 2,1-3,2 (m, 5H), 1,10 (d,3H) J=3 Hz), Az anyag kis mintáját szilikagélen kromatografálva fehér, szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 49-51 °C. Analízis a Ci0Hj 0C1NO képlet alapján: számított: C: 61,41,11:1 5,15, N: 7,16%, mért: C: 61,23, H: 5,07, N: 7,08%. 3') lépés rel4,5’S,7'S-3'-KJór-7’,8’-dihidro-7'-metil-spiro[imidazolidin-4,5’(6’H)kinolin]-2,5-dion 51 g (0,26 mól) 3-klór-7-metil-7,8 dihidro(6H)kinolin-5-on, 33,9 g (0,52 mól) kálium-cianid, 174,4 g (1,82 mól) ammónium-karbonát és 27,4 g (0,26 mól) nátrium-biszulfit elegyét finom porrá őröljük, és 4 napon át 22 °C hőmérsékleten 1110 ml formamíddal keverjük. Ez idő alatt a kezdeti szuszpendált anyag oldatba megy, és új csapadék keletkezik. A reakcióelegyet 1800 ml vízbe öntjük, és 1 órán át 22 6C hőmérsékleten kevetjük. A keletkezett sötét, szilárd anyagot elválasztjuk a 9,5 pH-értékű, vizes formamid-oldattól és tölcséren, vákuumszívatással egy napon át szárítjuk, majd a szárítást 2 napon át 85 °C hőmérsékleten és 1,33 Pa nyomáson folytatjuk. Ily módon 45 g nyers terméket kapunk, mely a rel-4,5’S- 7’S- és rel-4,5'R7’S-diasztereömerek 90:10 arányú elegye. A 4,5’S7’S-diasztereomer NMR (DMSO-d<) spektrumában delta = 8,48 (d, 2Hz), a 4,5’R7’S-dia-198.051 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
