198051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-4,5' (6H)-kinolin]-2,5-dion származékok előállítására
1 2 s/tereomer delta értékei: 8,76 (s, 1H, NH), 8,50 (d, IH, J=2Hz), 7,56 (d, 1H, J=2Hz). Az anyagban formamid-nyomok még találhatók. Ezután 1,8 1 forró aeetonban oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd az oldatot vízfürdőn, enyhe zavarosodásig pároljuk be. A/ anyalúgot tartalmazó lombikot igen gyorsan jégfürdőben lehűtjük, cs erősen keverjük, hogy a hőmérsékletet a lehető leggyorsabban csökkentsük. A keletkezett szilárd anyagot a csapadékkiválás megszűnése után kb. 20 perc) leszűrjük. 48 órás, 85 °C hőmérsékleten és 1,33 Pa nyomáson végzett szárítás után 21,0 g (79 mmól, 30,4%) rel•4,5'S7'S-diazstereomert kapunk. Op.: 256 -259 °C, NMR (DMSO-dé): 8,50 (d, 1H, J=2Hz), 8,36 (s, 1H, NH). 7,68 (d, 1H, J=2Hz), 1,5 3,1 (m. 5H). 1,05 (d. 311, .1=3Hz). Analízis a Ci2H12ClN302 x 1/4 H2O képlet alapján: számítolt. C: 53,34, H: 4,66, N: 15,55%., mért: C: 53,42,11:4,32, N: 15,41%. 4’) lépés rel-5S,7S,5-[(Amino-karbonil)-amino|-3-klór-7-metil-7,8-dihidro(6H)-kinolin-5-karbonsav 4,47 g (17 mmól) rcl4,5’S,7’S.3 -7',8’-dihidrometil-spiro[imidazolidin4,5’(6‘H)kinolin]-2,5 -dión oldatát visszafolyat ás közben 2,4 g (59 mmól) nátrium-hidroxid 52 ml vízzel készített oldatával forraljuk 6 napon át. Ezután az elegyhez további 2,2 g (55 mmól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldalát adjuk, és a forralást további 24 órán át folytatjuk Kis mennyiséget eltávolítunk az elcgyből cs vákuumban bcpároljuk. Az NMR spektrum a rei-5S,7S,5-amino-3-klór-7-metil-7,8-dihidro(6lI)kinoiin■karbonsav nyers nátrium-sóját mutatja, melynek DM.80 dfi delta értékei: 8,16 (d, 1H, J=2Hz). 7,84 (d, 111 J-2Hz). A kiindulási spiro-imidazoIin-2.5--dion vegyüld nátrium-sójából eredő delta 8,22 és 7,37 értékek a kinolin-5-amino-5-karbonsav menynyiségénél kevesebb, mint 1%-ot mutatnak. Az 5- -[(amino-karbonil)-amino]-5-karbonsav-nátrium-sónak megfelelő delta 8,10 és 7,42 értékek nem figyelhetők meg A bázikus reakdóelegyet 22 °C-ra hűtjük és szűrjük Az oldatot 225 ml vízzel hígítjuk, és a pH-t 6 normál sósavval 7,3-ra állítjuk, majd 45 °C-ra melegítjük. A meleg oldathoz 3,37 g (42 mmól) kálium-cianátot adunk három részletben, miközben a pH- értéket 6 normál sósav hozzácsepegtetésével 7,3 cs 7,6 között tartjuk. A reakdóelegyet 60 °C hőmérsékleten melegítjük, és három órán át 6 normál sósavat csepegtetünk hozzá, a pH-értéket 7,3 és 7,6 érték között tartva. Ezután további 1 g (12 mmól) kálium-danátot adunk hozzá, és 60 °C hőmérsékleten 20 órán át melegítjük. Ekkor a pH-értéke 10,7-re emelkedett. A reakdóelegyet hűtjük, a pH-értéket ’,3-ra állítjuk, és a kapott szürke, szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 1,33 Pa nyomáson, 22 C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 5,3 g anyagot kapunk, melyet 125 ml vízben felveszünk, pli-értékét 1 normál nátrium-hidroxiddal 7,3-ra állítjuk, és 3 órán át keverjük, miközben szükség szerint bázist adunk hozzá a pH-nak 7,3 érteken történő tartásira A kapott szürke, szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, az ar.yalúg pH-crtckét 3,2-re állítjuk, és 2 órt- keverés után a kapott szilárd anyagot kiszűrjük. 1,33 Pa nyomáson, 22 °C hőmérsékleten végzett szárítás után 1,8 g (38%) cím szerinti vegyiiletet kapunk, melynek olvadáspontja 203 °C (éles). NMR (DMSO-de): 8,34 (d, 1H, J=2Hz), 7,80 (d, 111, J=2Hz), 6,83 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 1,7-3,0 (m, 510,1 -0 (d, 3H, J=3Hz). Analitikai mennyiségű és minőségű mintát készítünk oly módon, hogy 1,2 g terméket vízben, visszafolyatás közben forralunk, majd a forró szuszpenziót szűrjük. A szüredéket vízben szuszpendáE juk, és pH-értékét 6,5-re állítjuk. A csaknem tiszta oldatot szűrjük, és a tiszta szűrletet lassan pH= 5 értékre savanyítjuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a keletkezett, enyhén zavaros oldatot ismét szűrjük. A tiszta szűrletet 4,5 pH-értékre savanyítjuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. 22 °C hőmérsékleten, 1,33 Pa nyomáson végzett szárítás után 710 mg tiszta terméket kapunk, op.: 203 °C (éles). Analízis a Ci 2H14CIN3O3 x 1/6 H20 képlet alapján: számított: C: 50,27, H: 5,1 5, N: 14,66%, mert: C: 50,10, H: 4,90, N: 14,60%-. 5‘) lépés 5S,7S,5-[(amino-karbonil)-amino]-3-klór-7-metil-7,8-dihi dro(6H)kinolin -5 -karbonsav (1 R,2S>(- VL-efedrinnel alkotott, 1:1 só 3,95 g (98,7 mmól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített, 60 °C hőmérsékletű oldatához részletekben 14,0 g (49,3 mmól) rel-5S,7S,5-[(amino-karbonil)-Emino]-3-klór-7-metü-7,8-dihidro-(6H)kinolin-5-karbonsavat adunk. Ezután az elegyhez 20 ml metanolt és 20 ml vizet adunk, minimális térfogatú oldat készítéséhez. 60 °C hőmérsékleten 9,95 g (49,3 mmól) (I R,2S)-(-)-L-efedrin-hidrokloridot adunk (a kereskedelmi forgalomban levő szabad bázisból állítottuk elő), és a pH-értéket 8,5-re állítjuk, majd az oldatot jegfürdőn, 30 percen át hűtjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 1,33 Pa nyomáson, 22 C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott anyagot tovább szárítjuk, 55 °C hőmérsékleten, 1,33 Pa nyomáson 3 órán át, és így 9,3 g (20,7 mmól) sót kapunk, melynek olvadáspontja 169—172 °C. [a]f?= -0,16° (DMSO-db, c=l). Ezt 10 percen át 20,7 mi 1 normál nátrium-hidroxid-oldatban keverjük, az anyag részben oldatba megy, részben gumiszerű csapadék képződik. A pH-értéket 1 normál sósav hozzáadásával 8,8-9,0 értékre állítjuk, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 1.33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 4,85 g (10,8 mmól) anyagot kapunk. Op.: 183,5-184,5°C, [aJb- -*14>8 (DMSO-d6, c=l). Ezt az anyagot 11 ml 1 normál nátrium-hidroxidban felvesszük, a csaknem tiszta sárga oldatot 15 percen át keverjük, és pH-értékét 9,5-re állítjuk be, majd jégfürdőn lehűtjük. Az igen sűrű, keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és levegőn történő szárítással 2.34 g (5,2 mmól) anyagot kapunk. Op.: 185-189 °C, [a]?j - *21,1° (DMSO-d6, c=l). Az anyagot 6 ml 198.051 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
