198051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-4,5' (6H)-kinolin]-2,5-dion származékok előállítására
1 2 és az. alkalmazandó koncén!rációt a kezelőorvos az aduit esettül függően határozza meg. A szemészeti oldat előnyösen vizes steril oldat, amely kívánt esetben további adalékanyagokat, például bomlásgátlókat, puffereket, tónusnövelő anyagokat, antioxidánsokat és stabilizáiókat, nem ionos nedvesítő anyagokat és tiszta oldat előállítását segítő adalékanyagokat viszkozitás növelő anyagokat és hasonló adalékanyagokat is tartalmazhat. Alkalmas bomlásgátlók például a benzalkonium-klorid, a benetonium-klorid, a klór-butanol, a timerosal és hasonlók. Alkalmas pufferek például a bórsav, a nátrium és káliumhidrogénkarbonát, a nátrium és káliumborát, a nátrium és káliumkarbonát, a nátriumaeetát, a nátrium-hidrogénfoszfát és hasonlók, olyan mennyiségben adagolva, amely a pH körülbelül 6-8 érték, előnyösen körülbelül 7- 7,5 érték között való tartására alkalmas. Alkalmas tónus növelő anyagok a dextrán 40, a dextrán 70, a dextróz, a glicerin, a káliumklorid. a propilénglikol, a nátriumklorid és hasonlók, olyan mennyiségben alkalmazva, hogy a szemészeti oldat nátrium klorid ekvivalense 0,9 ± 0,2% legyen. Alkalmas antioxidánsok és stabilizátorok például a nátriumhidrogénszulfit, a nátriummetabiszulfit, a nátriumtioszulfit, a tiokarbamid és hasonlók. Alkalmas nedvesítő és tiszta oldat létrehozását segítő szerek például a poliszorbát 80, a poliszorbát 20, a poloxamer 282 és a tiloxapol. Alkalmas viszkozitás növelő szerek például a dextrán 70, a dextrán 40, a zselatin, a glicerin, a hidroxi-etil-cellulóz, a hidroxi-metil-propil-celiulóz, a lanolin, a metil-cellulóz, a vazelin, a polietilénglikol, a prolivinilalkohol, a polivinil-pirrolidon, a karboxi-metil-cellulóz és hasonlók. A szemészeti oldatot a kezelést igénylő betegnek helyileg szembe alkalmazzuk, a szokásos módszerek szerint, például csepp formában vagy a szem szemészeti folyadékkal való öblítésével. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek krónikus diabetikus komplikációk kezelésében való aktivitását számos standard biológiai vagy farmakológiái teszttel meghatározhatjuk. Alkalmas teszt például (l)a vegyületek izolált aldóz reduktáz enzim inhibiáló hatása, (2) a vegyületek aktivitása diabetikus patkányok esetében, az akut módon streptozotocin inkubált szorbitol akkumuláció csökkentésében vagy meggátlásában a csípőidegben és szemlencsében, (3) krónikusan stretpzotocin indukált diabetikus patkányok csipőidegében és szemlencséjében akkumulálódott magas szorbitol szint megfordításában kifejtett aktivitásuk, (4) akut galaktoszemikus patkányok szemlencséjében a galaktitol képződésének megakadályozásában vagy megelőzésében kifejtett aktivitás, (5) krónikusan galaktoszemikus patkányokon kialakuló szürkehályog képződésének megakadályozásában és a szemlencse homályosságának csökkentésében kifejtett aktivitás, (6) glükózban inkubált izolált patkány szemlencsében való szorbitol akkumuláció és szürkehályog képződés megelőzésében kifejtett aktivitás, (7) glükózban inkubált izolált patkány szemlencsében már magas szorbitol szint csökkentésében kifejtett aktivitás meghatározása. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A magmágneses rezonancia proton spektrumokat (NMR) (hacsak másképp nem jelezzük) 250 MHz-cs berendezésen, perdeutero-dímetilszulfoxidban (DMSO-d6) mértük és a kémiai eltolódás értékeket ppm értékben adjuk meg a tetra me til -szilán standardra vonatkoztatva. A jelek multiplicitását az alábbiak szerint jelöljük: s, szingulet. d, dublett, t, triplett, q, kvartett, m, multiplett, sz, széles, e, erős. 1. példa rel4,5S,7’R-spiro-(imidazolidin4,5 ’(6’H)-kinolin)-7\8’-dihidro-7’-metil-2,5’-dion 13,3 g (0,138 mól) ammónlumkarbonát és 3,8 g (0,058 mól) káliumdanid 53 ml vízben készült oldatát 4,75 g (0,029 mól) 7-metil-7,8-dihidro-kinolin- 5(6H)khi 53 ml metanolban készült oldatához adjuk. A reakdóelegyet 72 óráig 65 °C-ra melegítjük, majd az oldatot lehűtjük, leszűrjük és a szűrlet pH értékét 6,5 értékre állítjuk be. Gumiszerű csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és vízzel alaposan mossuk. A csapadékot etanolból átkristályosítjuk, és 0,2 g kívánt címbeli terméket kapunk. Op.. 252-254 X, 80% 7'Smetil és 20%* 7'R-meti) diasztereomert tartalmazó keverék. NMR (DMSO-d6): 11,03 (e, sz, s, 1H), 8,76 (s, 0,8xlH), 8,47 (m, 1H, 8,36 (s, 0,2xlH), 7,68 (m. 0. 2>1 H) 7,46 (ni, 0,8x1 H), 7,27 (m, 1H), 2,85-3,0 (m. 1H), 2,33-2,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 1,75- -2,0 (ni, 0,8x1 H), 1,64 (t, 0,2x1 H), 1,09 (d, 0,8x x3H), 1,05 (d, 0,2x3H) ppm. 2. példa rel 4,5 S,7 ’S- Spi ro(i niidazolidin 4,5 ’(6 ’H)-kinolin)-7’,8’-dihidro-7’-metil-2,5-dion A reI4,5'S,7’-R-diasztereomerben gazdag termék 1. példa szerinti előállításának etanolos anyalúgját betöniényítjük, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 1,45 g terméket kapunk, amelyet vízből átkristályosítunk és 850 mg rel4,5’S,7’S-spiro(imidazolidin4,5’(6’H)-kinolin)-7',8’-dihidro-7’-meti]-2,5-diónt kapunk. Op.: 145-152 °C, 90% rel-7’-S-metildiasztereomer és 10% rel-7’R-metil diasztereomer elegye. NMR (DMSO-dJ. 10,88 (e, sz, s, 1H), 8,76 (0,1 x xlH), 8,5 (m, 1H). 8,36 (s, 0,9xlH), 7,68 (m, 0,9x xlH), 7,46 (m, 0,1 xlH), 7,27 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 1H), 2,5-2,75 (m, 1H), 2,35 -2,5 (m, 1H), 2,05- -2,15 (sz, d, 1H), 1,75-1,95 (m,0,lxlH), 1,64 (*, 0,9x1 H), 1,09 (d, 0,1 x3H), 1,05 (d, 0,9x3H) ppm. 3. példa rel4,5’S,7’-R-Spiro(imidazolidin4,5’(6’H)-kinoiin- X.S’-dihidroX-metil-l ’-oxid-2,5-dion 1,0 g (4,32 mmól) 65:35 diasztereomer arányú rel- 4,5’-S,7’R- és 4,5’S,7'S-spiro[imidazÓlidin4,5'(6’H> -kinolin|-7’,8’-dihidro-7’-metil-2,5-diont oldunk 0,72 ml (7,0 mmól) 30%-os hidrogénperoxid és 3,0 ml Jégecet elegyében, majd a reakdóelegyet 15 óráig 85 X- ra melegítjük. Káliumjodidos keményítős indikátorpapírral végzett vizsgálat szerint a reakcióelegy nem tartalmaz peroxidot. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk és a sárga habos maradékot etilacetát-dietiléter-metanol eleggyel eldolgozzuk. 650 mg barna szi<>8.05 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
