198051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-4,5' (6H)-kinolin]-2,5-dion származékok előállítására
1 2 bird anyagot kapunk, Op.: 185- 195 °C. 75:25 arányú ieÍ4,5’S,7'R- és 4,5'S,7'S- diasztereomcr keverék NMR (DMS0-d6): 8,8 (sz, s, IH). 8,32 (m, 111), 7,35 (m, 1H), 7,1 (m, 111), 3,05-3,55 (m, —-H), 1,8 2.6 (rn, H), 1,15 (d, 0,75x3H), 1,10 (d, 0,25x3H) ppni. 4. példa rel4,5'S,7'S-Spiro[imidazoIidín-4,5'(6’H)-kinolin]-7’,8’-diliidro-7’-melil-l ’-oxid-2,5-dión A rel4,5’-S,7‘R-diasztereomer 3. pclda szerinti előállításának anyalúgjait bepároljuk és a maradékot 1:1 arányú dietiléter-hexán eleggyel eldolgozzuk. 60 mg 70:30 arányú 4,5’-S,7’S- és 4,5’S,7’R-diasztereomer elegyel kapunk. Op.. 261 264 °C. NMR (DMSO-dft): 8,82 (s. 0,3x1 H), 8,46 (s, 0,7x x 1 H), 8,3 (t, IH), 7,35 (d, 0,7x1 H), 7,1 (d, 0.3x1 H), 3.05 3,35 (m, 211), 1,5-2,3 (m, 311), 1,15 (d, 0,3x x3ll). 1,0 (d. 0,7x311) ppm. 5. példa rcl4,5'S,7’S,8’R-Spiro[iniidazolidin4,5'(6’H)-kinolin]-7’,8’-dihidro-8'-hidroxi-7’-metil-2,5-dion 2,7 g (11,68 nrmól) 65:35 arányú rel4,5'S,7'R és 4.5 S,7’S-spiro[imidazolidin4,5'(6'll)-kinoliuJ-7’,8’-di!iidro-7'-metil-2,5-dion diasztereomcr elegyet oldunk 2,11 ml (20,6 mmól) 30yí-os hidrogénperoxid és 8,1 rn! jégecet elegyében. A reakcióelegyet 17 óráig 90 °C-ra melegítjük A káliumjudidos keményítős indikátorpapírral végzett vizsgálat szerint az elegy nem tartalmaz peroxidot. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és sárga olajos terméket kapunk. A maradékot etanollal eldolgozzuk és az oldószert vákuumban cl párologtatjuk. 3,5 g sárga habot kapunk. 3,33 g habos anyaghoz 14 ml ecetsavanhidridet és 2 csepp vizet adunk, majd az elegyet 20 percig 95 °C-on keverjük. Tiszta sárga oldatot kapunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk, majd ismét vákuumban bepároljuk. Ennek az eljárásnak ismétlésével 3,8 g barnás babos anyagot kapunk, amelyet 100 ml vízben szuszpcndálunk és 5%-os vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (20:80, metanol-kloroform eluens, sz.ilikagcl lap) négy új 254 nm UV lámpa alatt látható folt megjelenését mutatja. Az oldatot tömény sósavval 7 pH értékig semlegesítjük, majd ötször 100 ml etilacetátíal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk és 1,94 g barnás habot kapunk. Diasztereomerek szétválasztása A terméket nagynyomású folyadékkromatográfla segítségével Dupont 8800 HPLC berendezésen, Zorbax preparatív szilikagél kolonnát alkalmazva választjuk szét. A szétválasztást lineáris gradiens extrakcióval 95:5, diklórmetán metanol eluenstől 85:15, diklórmctán-metano! eluens felé haladva, 20 perc alatt, 20 ml/perc áramlási sebesség mellett, 254nm-en végzett UV detektálással végezzük. 1,33 g nyers terméket 7 ml 95:5 diklórmetán-metanol oldószerelegyben oldva 0,5 1,0 ml injektálásokat végeztünk. Az öt komponenshez tartozó csúcsoknak megfelelő anyagokat izoláltuk, amelyek nem feleltek meg a vékonyrétegkromatográfiás analízis során tapasztalt eluációs sorrendnek. A nagynyomású folyadékkromatográfla (HPLC) első csúcsa a vékonyrétegkromatográfiás (VRK) analízis második legkevésbé poláros foltjának felel meg. A HPLC második csúcsa megfelel a VRK harmadik legkevésbé poláros foltnak. A HPLC harmadik csúcsa megfelelő a VRK legkevésbé poláros foltjának. A negyedik HPLC csúcs megfelel a VRK harmadik legkevésbé poláros foltjának. Az. ötödik HPLC csúcs megfelel a VRK legpolárosabb foltjának. A HPLC első csúcsának megfelelő anyagot metanolból átkristályosítjuk és 239-242 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az NMR analízis adatai szerint rel4,5’S,7’S,8’R-spiro[imidaz.oiidin4,5’(6’H)-kinolin]-7'.8'-dihidro-7’-metil -8’-hidroxi-2,5-dion. NMR (DMSO-d6): 11,1 (sz, s, IH), 8,86 (s. IH), 8,61 (m, IH), 7,50 (m IH), 7,38 (m, IH), 5.35 (sz, s, IH), 4,13 (d, IH, 8-H,D20 hozzáadás J= 7.5Hz), 1,8 2,15 (m. 3H), 1,15 (d, 3H) ppm. rel 4,5 'S, 7 ’ R ,8' S- Spi ro[ i mi da zolidin 4,5 ’(6 'H)-kinolin]-7\8'-dihidro-8’-lúdroxi-7'-metil-2,5-dion A HPLC második csúcsának megfelelő anyagot di.‘tilétcr-mctanol-etanol oldószerelegyből átkristá'yosítjuk és op.: 236 239 °C terméket kapunk. Az alábbi magmágneses spektrum alapján az anyag a címbeli vegyúlct. NMR (DMSO-dft): 10,9 (e, sz, s, IH), 8,60 (m, IH), 8,36 (s, 110, 7,61 (m, 1). 7,36 (m, IH), 5,28 (sz, s, 1II), 4,08 (d, IH, JHOHz), 2,3 (m, IH), 2,1 id, IH), 1,87 (t, 1H). 1,12 (d, 3H)ppm. rel4,5’S-Spiro|imidazolidm4,5'(6'H)-kinoiin]-7'-mctil 2.5-dion A HPLC harmadik csúcsának megfelelő anyagot dietiléter-metanol-etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. Opr. 228 231 °C. Az alábbi magmágneses rezonancia spektruma alapján a termék a címbeli vegyidet. NMR (DMSO-d6): 10,97 (e, sz, s, IH), 8,64 (s, IH), 8,43 (m, lHj, 7,46 (m. IH). 7,20 (m, IH). 6,39 (s, IH), 2,67 (q. 2H), 1.94 (s, 3H) ppm. rel4,4'S,7'R,8'K-Spiro[imidaz.olidin4,5,(6’H)-kinolin]-7’,8’-dihidro-7’-metil-8'-hidroxi-2,5-dion A HPLC negyedik csúcsának megfelelő anyagot dietiléter-metanol-oldószerelegyből átkristályosítjuk, op: 252-256 °C. Az alábbi magmágneses rezonancia spektrum alapján az. anyag szerkezete megfelel a címbeli vegyúletnek. NMR (DMSO-de): 10,85 (e, sz. s, IH). 8,55 (m, IH), 8,47 (s. !H), 7,37 (s, IH), 5,42 (m, IH), 4,44 (sz, d. Hl, .1=2,5Hz). 2,5 (m, 111), 2,17 (m, IH), 1,77 (m, 1H), 0,96 (d, 3H) ppm. 98.05 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
