198047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 diizopropil-étert adunk hozzá, és még egy órán át keverjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 40 prü diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. Így 15,2 g 2-(7-metil-tio-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolín-1,3-diont kapunk, amely 235 °C-on olvad. A 2-amino-7-metil-tio-l ,8-naftiridint a 172.083. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 7. példa \ Az 1. példában ismertetett eljárás szerint, azonban 6.2 g 2-(7-klór-2-kinolil)-3-hidroxi-izoindolin-l-ónból és nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 4,6 g 5-metil-hexán-2-onból kiindulva, és a reakcióelegyet 3 órán át -10 °C körüli hőmérsékleten keverve, etanolban átkristályosítva 1,4 g 2-(7- -klór-2-kinolil)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l -ont kapunk, amely 127 °C-on olvad. A ■ 2-(7-klór-2-kinolil)-3-hidroxi-izoindolin-l -ont a 793.851. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 8. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban 6.2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1-ónból, nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 3,1 g l-ciklohexil-propán-2- -onból kiindulva, és acetonitrilben átkristályosítva 5 g 3-(3-dklohexil-2-oxo-propil)-2-{7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 139 °C-on olvad. Az l-dklohexil-propán-2-ont a Guerbet, M. C. R Acad. Se., Párizs ((1917), 164, 952] irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 9. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban 9,4 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)4zoindolin-1-ónból, 4,4 g nátrium-hidrid olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), és 4,8 g 4-oxo-N,N-dimetil-pentánamidból kiindulva, és a reakcióelegyet 4 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten keverve, majd acetonitrilből átkristályosítva 3,1 g 5-[2-(7-metoxi-1,8-naftiri din-2-il )-3-oxo4zoindolin -141 ] 4-oxo-i>entánsav-N,N-dimetil-amidot kapunk, amely 184 °C-on olvad, A 4-oxo-pentánsav-N,N-dimetil-amidot a Lukes, R., Collect. Czech. Chem. Commun. ((1963, 28. (8), 2182] irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 10. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban 3,11 g 3-hidroxi-2<7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-onból, nátrium-hidrid 1 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 2,6 g 6-metil-heptán-2-onból kiindulva, a reakcióelegyet 4 órán át -5 °C körüli hőmérsékleten keverve, acetonitrilben való átkristályosítás után 4,4 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-3- <6-metil-2-oxo-heptil)-izóindolin-l -ont kapunk, amely 140 °Con olvad. A 6-metil-heptán-2-ont a Brunie, J. C., Colonge, J C. R. Acad. Se, Párizs [(1962), 255, 1621] irodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 11. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3.1 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2il)-izoindolin-1-ónból, nátrium-hidrid 1 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), 2,4 g 4-metíl-24iexanonból kiindulva, a reakcióelegyet 20 órán keresztül 0 °C körüli hőmérsékleten keverve, és acetonitrilben átkristályositva 2,2 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2il)-3-{4- -metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 120 °C-on olvad. A 4-metil-2-hexanont a Johnson, J. R., HagÄ, F. D., Org. Synth., Coll.-ban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő (1. kötet, 351). 12. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6.2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-izoindolin-1-ónból, nátrium-hidrid 1 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), 4,5 g 3-me til -hexán -2 ónból kiindulva diizopropil-oxidból kétszer átkristályosítva, 2.1 g 2-{7-metoxi-l,8-naftiridin-241)-3-(3-nietil-2oxo-hexil)-izoindolin-lont kapunk, amely 86 °Con olvad. A 3-metil-2-hexanont a Jones, E. J., Ann. Chem. Pharm, ban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [(1884), 226, 287]. 13. példa 10 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftíridin-241)-izoindolin-lon 195 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, —5 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban, nátrium-hidrid 3.1 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%os) adjuk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át -5 °C köriül hőmérsékleten keverjük. Ekkor 6,5 g 2-hexanon 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és ezt követően 8 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten, majd 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 1,5 1 vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Etanolban átkristályosltva 3,6 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-iI)-3-(2-oxo-hexil)-izoindolin-l ont kapunk, amely 161 °C-on olvad. 14. példa 10 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)- 4zoindolin-lon 180 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, —5 °C körüli hőmérsékleten nátrium-hidrid 3,1 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%os) adjuk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át 0 °Con keverjük. Ezt követően 8,2 g dkh ’ exil-metil-keton 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést 6 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk, majd 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 800 ml desztillált vízbe öntjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd aceto-198.047 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
