198047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nítrilben átkristályosítjuk és kromatográfiásan tisztítjuk 50 kPa nyomáson, 140 g szilikagélen (0,04— -0,063 mm), 2,8 cm átmérőjű oszlopban. Budisként diklór-metánt használunk, összegyűjtve a 20 ml-es frakciót. A 25-62 frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 VC hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 100 ml etil-éterben felvesszük, és szűréssel elkülönítjük. 4,8 g 3-(2-dklohexil-2-oxo-etil)-2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 140 °C. 15. példa A 14. példa szerinti eljárással, azonban 15 g 3- -hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-izoindolin-l - -ónból, nátrium-hidrid 4,7 g olajos szuszpenziójából (50 tömcg%) és 12,4 g 6-metil-2-oxo-5-hepténből kiindulva, és etanolban átkristályosítva 7,6 g 2-(7- -metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3{6-metil-2-oxo-5-heptenil)-izoindolin-l -ont kapunk, amely 160 °C-on olvad. 16. példa A 13. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban 10 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1-ónból, nátrium-hidrid 3,1 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%)és 9,2 g4-acetil-l-metil-piperidinből kiindulva, és etanolban átkristályösítva 4,8 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-3-[2-(l -metil4-piperidil)-2-oxo-etil]-izoindolin-l-ont kapunk, amely 172 °C-on olvad. A 4-acetil-l-metil-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő: 5,2 g 4-acetii-piperidin 10 ml desztillált vízzel készített oldatához 5 °C körüli hőmérsékleten 3,9 ml hangyasavat adunk, majd 8,2 ml 35%-os, vizes formaldehid-oldatot. A reakdóelegyet 4 órán át forrás hőmérsékletén tartjuk. Ezt követően 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott vizes oldatot háromszor 60 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 40 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményít!ük. így 1,4 g 4-acetil-l-metil-piperidint kapunk, ameyet minden további tisztítás nélkül a további szintézisek során felhasználhatunk. 17. példa 15 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-241)-izoindolin-l-on 280 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogénatmoszférában, 0 °C körüli hőmérsékleten nátrium-hidrid 3,1 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adunk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át keverjük 0 °C körüli hőmérsékleten. Az oldathoz 14,4 g benzil-aceton 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést 21 órán át folytatjuk 0 °C körüli hőmérsékleten. A reakdóelegyet ezután 1,5 1 desztillált vízbe öntjük. A vizes fázis pH-értékét 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 5-re állítjuk be. Háromszor 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és háromszor 80 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 50 kPa nyomáson, 200 g szilikagélt (0,040-0,063 mm) tartalmazó, 2,8 cm átmérőjű oszlopon. Eluensként diklór-metánt alkalmazunk, és 50 ml frakdót begyűjtőnk. A 9-21. frakriókat egyesítjük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük szárazra. Etanolban átkristályosítva a kapott szilárd termék 3,4 g 2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3-(2-oxo4-fenil-butil)-ízoindolin-l-on, amely 180 °C-on olvad. 18. példa 4,3 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-3-(5-metil-2- -oxo-hexil)-izoindolin-l-on 100 ml víz és etanol (50:50 térfogatarányú) elegyével készített szuszpenziójához, amelyet jégfürdő segítségével 0 °C-on tartunk, 0,9 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A szuszpenzió hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és ekkor 0,7 g nátrium-karbonát 10 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával 22 órán keresztül forraljuk. Ezalatt az időszak alatt kétszer 80 ml etanolt adunk hozzá. Visszafolyató alkalmazásával való forralást még 12 órán át folytatjuk, és háromszor 1,35 g hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 1,05 g nátrium-karbonátot adunk hozzá. A reakdóelegyet ezt követően 1 1 vízbe öntjük. A vizes fázist háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményítjük, 2-propanolban átkristályosítjuk, és így 1 g 3-(2-hidroxl-imino-5-metil-hexil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-izoindoün-1 -ont kapunk, amely 200 °C-on olvad. A 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-3^5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő. 19. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozva, azonban 4,5 g 3-hidroxi-2-(l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -ónból és nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), valamint 3,7 g 5-metil-2-hexanonból kiindulva, és a reakdóelegyet 3 órán át -10 °C-on, etanolban való átkristályosítás után 4,1 g 3-(5-metil-2-oxo-hexil)-2-(l ,8-n afti ri di n-2 -i 1 )-i zoi n dolin -1 -ont kapunk, amely 166 °C-on olvad. A 3-hídroxi-2-(l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont a 815.019. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 20. példa Az 1. példa szerinti eljárással, azonban 79 g 3- -hidroxi-2-(7-metil-l,8-naftiridin-241)-izoxindolín-l-onból, nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 6,2 g 5-metil-2-hexanonból kiindulva, és a reakdóelegyet 3 órán keresztül —5 °C körüli hőmérsékleten, majd 2 órán át 0 °C-on keverve, etanolban való átkristályosítás után 1 g 2- -(7-metil-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-1-ont kapunk, amely 155 °C-on olvad. A 3-hidroxi-2-(7-meti]-l ,8-naftiridin-241)4zoindolin-l-ont a 815.019. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 198.047 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
