198047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 rogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk, és a pH értékét 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk be, és kétszer 250 ml etil-aceátttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 30 ml desztillált vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 60 °C hőmérsékleten. Acetonitrilben átkristályosítva 2,6 g 3-(4-dimetil-amin-2-oxo-butil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 140 °C-on olvad. A 4-dimetil-amino-2-butanont a Mannich, C. által az Arch. Pharm.-ben ismertetett módszerrel állítjuk elő [(1917), 255,261]. A 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont a 815.019. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 3. példa 3,0 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2- -oxo-hexil>izoindolin-l-on 50 ml etanollal készített szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten 0,41 g kálium-bór-hidrid 12 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, és 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml desztillált víz és 150 ml diklór-metán 0 °C-ra lehűtött elegyébe öntjük. A vizes fázist elkülönítjük leöntéssel, és kétszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 25 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. A kapott terméket kétszer diizopropil-oxidban átkristályosítjuk, így 2,0 g 3-(2-hidroxi-5-metil-hexil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolín-l-ont kapunk, amely 110 °C-on olvad. 4. példa 9,2 g 3-(5-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-oxo-pentil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -on 185 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban 11,5 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, és az oldatot 5 percen át kevertetjük 0 °C körüli hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 1 óra 30 percen át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 200 g jég és 600 ml víz elegyébe öntjük. A kapott oldhatatlan terméket szűréssel elkülönítjük, ötször 25 ml vízzel, kétszer 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn megszárítjuk. Acetonitrilben átkristályosítva 5,6 g 3-(5-hidroxi-2-oxo-pentil)-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 152 °C-on olvad. A 3-(5-terc-butil-dimetil-szililoxi-2 -oxo-pentil)-2 --(7-metoxi-l ,8-naftridin-2-il)-izoindolin-l-ont az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 12,4 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-nanlridin-2-il)-izoindolin-1-ónból, nátrium-hidrid 3,9 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 17,6 g 5-terc-butil-dimetil■sziIiloxi-pentán-2-onból indulunk ki. A diizopropil-éterben való átkristályosítás után 8,9 g 3-(5-terc-butil-dime til-szililoxi-2-oxo-pentil)-2-(7-metoxi-l,8- -naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 125 °C-on olvad. A 3-hídroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1-ont a 815.019. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. Az 5-terc-butil-dimetil-szililoxi-pentán-2-ont a következő módon állíthatjuk elő: 9,4 g klór-tere-butil-dimetil-szilán 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához, argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 8,5 g imidazolt és 5,1 g 5-hidroxi-propán-2-ont adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át 35 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyet 40 g jég és 60 ml víz elegyébe öntjük. Ezt követően háromszor 80 ml etil-aceátttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, ötször 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük 40 °C hőmérsékleten. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, 5 g 5-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-pentanont kapunk színtelen folyadék alakjában, amely 0,04 kPa-on 69—70 °C-on forr. 5. példa Az 1. példában leírt eljárással azonos módszerrel, azonban 9,2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2- -il>izoindolin-l ónból, nátrium-hidrid 2,9 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%os) és 6g 1-ciklopropQ-2-propán-onból kiindulva, és acetonitrilből átkristályosítva 3,9 g 3-(3-dklopropil-2oxo-propil)-2-(7- -metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l ont kapunk, amely 165 °Con olvad. Az l-dklopropil-2-propanont a 79.73.757. számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő [Chem. Abstr. (1979), 91, 174895g]. 6. példa Az 1. példában leírt módszerrel azonos módon, azonban 13,3 g 3-hidroxi-2-(7-metU-tio-l,8-naftiridm-2-il)-izoindolin-lonból és nátrium-hidrid 4,1 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), 9,4 g 5-metil-2- -hexanonból kiindulva, a reakdóelegyet -5 °C körüli hőmérsékleten 4 órán át keverve, etil-acetátban való átkristályosítás után 4,3 g 3-(5-metil-2oxo-hexil)-2- -(7-metiI-tío-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -ont kapunk, amely 160 °Con olvad. A 3-hidroxi-2-(7-metil-tio-l ,8-naftiridin-2-il)4zoindolin-lont a következőképpen állíthatjuk elő: 16,6 g 2-(7-metil-tio-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l ,3-dion 250 ml tetrahidrofurán és 25 riil víz elegyével készített szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban 2,8 g kálium-bór-hidridet adunk, és a kapott szuszpenziót 4 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakdóelegyet 80 g jég és 160 ml víz elegyébe öntjük, és 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük,, ötször 50 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Így 13 g 3-hidroxi-2-(7-metil-tio-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-lont kapunk,' amely 210 °Con olvad. A 2-(7-metil-tio-l>8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l ,3- -diont a következőképpen állíthatjuk elő: 9,6 g 2- -amino-7-metil-tio-l,8-naftiridin-275 ml Dowtherm A- val (védjegyzett név) készített szuszpenziójához 7,5 g ftálsavanhidridet adunk. A reakdóelegyet keverés közben 155 °C hőmérsékléten tartjuk 3 órán át, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre, és 175 ml 198.047 5 10 15 20 25 30 35 40 * 45 50 55 60 4
