198047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-hitirid vagy halogénezőszer jelenlétében libben az esetben a fenti csoportokat vcdőcsoportta! megvéd - jük, amely módszer a szakember számára ismert. A reakció befejeződése után a védőcsoportokai eltávolítjuk Az. új (I) általános képletű vegyiileteket ismert módszerekkel tisztítjuk, mint kristályosítás, kromatográfia vagy savas és bázisos közegben végzett szukcesszív extrákciö. Az (I) általános képletű vegyületek különlegesen értékes farmakoiógiai tulajdonságnak anxiolitikus, hipnotikus, antikonvulzív, antiepileptikus és miorelaxáns hatásúak. A benzodiazepin receptorokhoz kedvező az affinitásuk 0,4 és 200'jumól koncentráció esetén in vitro, amely meghatározási módszert Blacnhard. J C és lulon, I,. ismertetnek a J of. Neurochemistry-ben [40, 601 (1983)] és amelyet Squires és Braestrup munkái alapján végeztek [Nature, 266. 732 (1977)]. Állatokban (egér) a pentetrazollal előidézett konvnlz.itjk ellen orálisan adagolva általában 0,5 és 200 mg/kg dózis hatásos. Az alkalmazott meghatározási módszer a .1. Pharmacol-ban 181,402 (1944)] Everett és Richards által ismertetett módszerhez hasonló. Az új (I) általános képletű vegyületek és sóik kevéssé toxikusak. Dl 50 értékűk egereknek orálisan adagolva 300 mg/kg fölötti Az (I) általános képletű vegyületek. valamint gyógyászatban alkalmazható sóik gyógyszerként alkalmazhatók, vagyis a szokásosan alkalmazott dózisok nem toxikusak. Gyógyászatban alkalmazható sókként megemlíthetjük az ásványi savakkal képzett savaddíeiós sókat, mint a hidrokloridot, szulfátot, nitrátot vagy a szerves savakkal képezett savaddíeiós sókat, mint az. acetátot. propionátot, szukcinátot, benzoátot, fumarátot, maleátot, metánszulfonátot. izoetionátot, teofillin-acetátot, szalicilátot, fenolftalinátot, inetilén-bisz(0-oxi naftoát)-ot vagy az. említett vegyületek helyettesített származékait. Különösen azok az (1) általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében az A a pirrolgyűrűvel egy izoindolingyűrűt képez, Hét jelentése egy I 4 szénatomos alkilcsoporttal, egy halogénatommal, 1 4 szénatomos alkil-tio-esoporttal helyettesített 1,8 -n aftiridin-2-il - vagy halogénatommal helyettesített 2-kinolilcsoport, Y jelentése yO, C= NOH vagy CHOH képletű csoport és ' R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 3 6 szénatomos alkenilcsoport, helyettesítetlen vagy hidroxil , 2 5 szénatonios alkil-oxi-csoporttal, 3- 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, dialkil-karbanroil-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1 10 szénatomos alkilcsoporttal, vagy R jelentése 1 4 szénatomos alkil-, 4-piperidil- vagy 3 6 szénatomos ciklohexilcsoport. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak. Különösen értékesek az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 2-(7-kJór-l ,8 naftiridin-2-il) 3-(5-nretil-2-oxo-hcxi!) -ízoindolin-1 -on, 2-(7 mctoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3-(2-oxo-hexil)-izoindolin 1 -on. 2-(7-metoxi-l ,8-nafti ridin-2-il)-3-(5-inetil-2-oxo* -hexil)-izoindolin-l -on, 2-(7 metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3-(6-nietil-2-oxo-hepten )-iz.oindolin-l-on, 2)7-metoxi-l ,8 naftiridin-2 ilj-dÁő-metil ^-oxoheptil) izoindolin 1 on, 2-(7-metoxi-.l ,8-naftiridin-2-il)-3<3-ciklohexil-2- ■o x o pro pil )-i zoi n dől i n -1 -on, 2-(7 klór-1,8-naftiridin-2-il) 3 (3-izopropoxi 2 oxo-pr jpil) izoindolin I -on, 2-(7-klór-1,8 naftiridin-2 -il) 3 (3 -iz.opropoxi-2-oxopropiij-izoindolinl -on, 2-(7-klór-2 kinolil)-3-(5-metil-2 oxo-hexil)-iz.oindolin I on, 2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5 mctil-2-oxo-hexil)-i zoi n dőli n l-on. A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását mutatják be, az oltalmi kör korlátozása nélkül. I. példa 1,6 g 3 liídroxi 2 (7-meloxi 1,8 naftiridin-2 il)izo indolm l -on 20 ml vízmentes dimetil formamiddal készített oldatához, argonatmoszférában, 5 °C korüli hőmérsékleten, kis adagokbatt nátrium hidiid 0,5 g olajos sz.uszpenzióját (50 tömegéi os) adjuk és 30 percen keresztül keverjük 5 °C körüli hőmérsékleten I kkor 1,2 g 5 inetil hexán 2-on 5 ml vízmentes dimetil formamiddal készített oldatát adjuk hozzá és 5 órán át 20 C korüli hőmérsékleten keverjük Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml desztillált vízbe öntjük és háromszor 100 ml diklór metánnal exlraluiljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, ötször 20 ml desztillált vízzel mossuk, majd csökkentett nyoma son (2,7 kPa), 40 "C-on szárazra betöményítjük A kapott maradék olajat kromatográfiásan tisztítjuk szilikagéien, 1,5 cm átmérőjű oszlopon [cluensként diklór rnetán/nictanol 99:1 térfogataiányú elegyé vei]. Először 30 ml oldószerrel eluálunk: az elnátn mór kiöntjük, ezt követően I00 ml oldószerrel elu álunk: a kapott eluátuniót csökkentett nyomáson (2,7 kPa). 40 °C-on átkristályosítjuk, így l ,3 g 2 (7 -mctoxi-l ,8-naftiridin-2-il) 3 (5 inctil-2-oxo hexil fizó ind'ilín-l ont kapunk, amelynek olvadáspontja 150 2 példa 8,0 g 3 hidroxi 2-(7-meloxi 1,8 nafiiridin 2 il) izo indolin I on I25 ml vízmentes dimetil formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, 5 (' ko rüli bő mérséklő ten, 0.7 g nátrium bubidét adunk kis adagokban A kapott szuszpenziót 30 percen át 5 °C körüli hőmérsékleten keverjük, cs 3,5 g 4 dimetil -amiiio-2-butanon 5 ml vízmentes dimetil formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük, 20 °C körüli hőmérsékleten, majd ezt követően 500 ml desztillált vízbe öntjük és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szer vés fázisokat egyesítjük, négyszer 25 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük szárazra, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten. A kapott olajos maradékot 400 ml etil acetátban oldjuk, és a kapott oldatot kétszer 100 ml I n vizes hid198 047 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
