198046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-szubsztituált béta-karbolin származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 zisok, például trietil-amin hozzáadásával, például vala milyen alkoholban. Az átészterczés elkerülésére célszerűen az észterkomponensnek megfelelő alkoholt használjuk oldószerként. Amennyiben átészterezést akarunk végrehajtani, akkor például a megfelelő alkohollal vagy alkáli fém-alkoholátta! végezhetjük a reakciót, adott esetben titán-tetraizopropilátot alkalmazhatunk katalizátorként vízmentes alkoholban. Az átészterezést szokásosan 60 120 °f hőmérsékleten végezzük és körülbelül 2 6 óra alatt zajlik le. A t-butilészter-csoport bevitelét például úgy végezhetjük, hogy a karbonsavat t-butoxi-bisz(dlmetil-amlnoj-mctánnal reagáltatjuk. A reakciót általában inert gáz atmoszférában, úgymint argonban vagy nitrogénben, a nedvesség kizárásával és növelt hőmérsékleten végezhetjük. Az észtercsoport elszappanosítását végrehajthatjuk, savasan vagy lúgosán, előnyösen a lúgos eljárást alkalmazzuk, amelynek során az. észtert híg vizes alkálifétn-hidroxiddal, például kálium- vagy nátrium-hidroxiddal végezzük protikus oldószerben, mint például metanolban, etanoiban vagy etilénglikolban, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékletre hevítve. A karbonsavamidokat például a megfelelő imidazolidokat.aminokkal reagáltatva állítjuk elő, az intermediert karbonsavból és karbonil- vagy' tionil-diimidazolból nyerjük. A reakciót szobahőmérsékleten, dipoláris aprotikus oldószerben, mint például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban hatjuk végre. A kiindulási vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például az A- 130140 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az észterek a megfelelő savak aktiválásával, majd a kívánt alkohollal végzett reagáltatással állíthatók elő. A kiindulási anyagként alkalmazott karbonsavakat úgy állítjuk elő, hogy az észtereket etanoiban vizes nátrium-liidroxid-oldattal clszappanosítjuk. A találmány szerinti megoldást a következő nemkorlátozó példákkal világítjuk meg közelebbről. 1. példa 5-{4-kIór-fcnoxi)-3-(3-etil-l ,3,4-oxadiazoI-5-il)-4--metoxi-metiI)-j3-karbolin előállítása 5,74 g 5-(4-kIór-fenoxi)-4-(mctoxi-nietil)-/3-karboniI-3-karbonsavat feloldunk 150 ml abszolút dimetil-formamidban, elegyítjük 2,91 g karbonil-diimidazollal és 3 órát keverjük szobahőmérsékleten. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,96 g propionamld-oximot, 8 órát keverjük, hozzáadunk még 1 g propionamid-oximot és újra 8 órát keverjük. Olajszivattyú vákuumban végzett bepárlás után toluolban felvesszük és 8 órát forraljuk sdsszafolyató hűtő alatt. Bepárlás után kétszer kromatografáljuk Kieselgel-en, eluálószerként metilén-klorid és etanol 10:1 arányú, majd hexén és aceton 1:1 arányú elegyét alkalmazva eluálószerként. Az anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk és foszfor-pentoxid fölött vákuumban 80 °C-on szárítjuk, így 2,2 g 5-(4-klór-fenoxi>3-(3- -etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(mc4toxi-metilJ-0-karbolint kapunk, amelynek olvadáspontja 170 °C. A leírttal analóg módon állítjuk elő a következő vegy öleteket: 5-fenoxi-4-metil-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazoI-5-il)-0-karbolin, olvadáspont: 245 248 °C, 5-(4 ]iitro-fenoxi).3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-0-karbolin, olvadáspont: 290 °C, 5- (4kIór-fcnoxi)-4-metil-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazoI-5- -il)-ű-karbolin, olvadáspont 193 194 °C, 6- (4-acetiI-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-3-(3-etÍl-l ,2,4- -ocadiazoI-5-iI)-0-kurbolin, olvadáspont: 213—216 °C, 5-(4-nitro-fenoxi)-4-metil-3-(3-etiI-l ,2,4oxadiazol-5; -iI)-ű-karbolin, olvadáspont: 287 °C, 5-(4-nitro-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-3-(3-etil-l 2,4-oxadiazoI-5-iI)-0-karboliii, olvadáspont 1 25 I 80 °C, 5- fenoxj-4-(rnetoxi-metiI)-3:(3-etil-l ,2 4-ocadiazol-5- -il)-0-karholin, olvadáspont: 168 171 bC, 6- fenoxi-3-(3-ctil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-|3-karbolin, olvadáspont: 205 208 °C, 6-fcnoxi-4-metil-3-(3-etií-1,2,4-oxadiazol-5-ll)-0-karboün, olvadáspont: 247 250 °C, 6-(4-nitro•fenoxi)-3-(3-etiI-l ,2 4-oxadiazol-5-il)-0-kar bolin, olvadáspont: 288-294 C, 6-(4-amino-fenoxi)-3-(3-etiM,2,4-oxadiazol-5-il)^-karbülin, olvadáspont: 207-210 °C, 6 (4 kIór-fenoxi)-4-metil-3-(3-eti!-l ,2,4-oxadiazoI-5- -iI)-j3-karbolin, olvadáspont: 245 250 °C, 6-(4-nitro-fenoxi)-4-metiI-3-(3-etiM ,2,4-oxadiazol-5- -lli-ű-karbolin, olvadáspont: 250 -258 °C, 6-{4-amino-fenoxi )-4-metiI-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5- -iI)-ű-karbolin, olvadáspont: 245 255 °C, 6-(4 -klór lenoxi)-4 (metoxi-metil)-3-(3-etil-l ,2 4-oxadiazoI-5-iIhß-karbolin, olvadáspont: 178 192 C, 6-(4-klór-fenoxi)-4-(mctoxi-metiI)-3-{3-cikIopropíl-1,2,4-oxadiazol-5 il)-/3-karboIin, olvadáspont: 192- 193 °C, 6-(4-bróm-fenoxi)-4-(mctoxi-mctil)-3-(3-etiMrf2,4- -oxadiazol-5-iD-ű-karbolin, olvadáspont: 280 °C fölött 6-fenoxi-4-(metoxi-metil>3-(3-etil-1 ,2,4-oxadiazol-5- -fI)-ű-karbolin, olvadáspont: 164 °C, ó-fÁ-nitro-fenoxiM-fmetoxi-metiO-.l-^-etil-l ,2,4-oxadiaz.ol-5-il)-ű-karboIin, olvadáspont: 223-225 °C, 6-(4-nitrofenoxi)-4-(metoxi-metiI)-3-(3-ciklopropil-1,2,4-oxadiazoI-5-il)-/3-karboIin, olvadáspont: 226 °C, 6-(2-nitro-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-0-karbolin, olvadáspont: 206 -211 °C, 6-(2-nitro-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-3-(3-ciklopropil-1,2,4-oxadiazol-5-iI)-ű-karboIin, olvadáspont: 154- 155 °C, 6-(4-amino-fenoxi)-4-(rnetoxi-meti!)-3-f3-etiI-l,2,4- -xadiazol-5-il)-ű-karboIin, olvadáspont: 249-255 °C, 6-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-3-(3-etiI-1,2,4-oxadiazol-5-il)-0-karboIin, olvadáspont: 208- 209 °C, 6-(4-morfoIino-szuIfamoil-fenoxi)-4^metoxi-metil)-3- -(3-etiI-l ,2,4-oxadiazoI-5-il)-0-karboIin, olvadáspont: 113 °C, 6-(4-morfoIino-szuIfamoiI-fenoxi)-4-(metoxl-metiI)-3- -(3-cikIopropil-l ,2,4-oxadiazoI-5-il)-/3-karbolin, olvadáspont: 139 140 °C, 6-(4-dietil-szulfamoil-fenoxi)-4-metoxi-metil)-3^3- -etil-1,2,4-oxadiazoI-5-iI)-ű-karboIin, olvadáspont: 184 189 °C, 6-(4-metil-szuIfoniI-fenoxi)-4-{metoxi-metil)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-0-karbolin, olvadáspont: 1 50 °C, 6-(4-etoxl-karboniI-fenoxi)-4-(metoxl-metll)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-/3.karbolin, olvadáspont: 185- 191 °C, 98 046 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
