198046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-szubsztituált béta-karbolin származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 64 2-klór-feno\i j-4-(rnetoxi-rnetil)-343-etil-l ,2 4-oxadiazol-S-íIHi-karboIin, olvadáspont: 158 161 C, 6-<4-ciano-feno'd)-4-(metü'ümetil)-3-(3-etil-l,2)4- -oxadiazol-5-iI)-0-karbolin, olvadáspont: 224 225 °C, 642-kIór-4-uitro-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-343-etil-1,2,4-oxadiazol-5-ilH3-karbolin, olvadáspont: 200- 213 °C, 642 klór-4-amino-fenoxi)-4-metoxi-metil)-3-{3-etiI-1,2,4-oxadiazoI-5-il)43-karbolin, olvadáspont: 235- 247 °C, 642,4-diklór-fenoxi)-4-methoxi-metir)-343-etiM ,2 4- -oxadiazol-5-il)-ß-karbolin, olvadáspont: 160 - 174 bC, 644-fIuor-fenoxi)-4-metoxi-metiI)-343-etil-1,2 4-oxadiazol-5-il)43-karbo[in, olvadáspont: 240 242 dC, 5-<3-klór-fenoxi>4-(metoxl-metiI)-3-C3-etil-1,24-oxadiazoI-5-il)43-karboIin, olvadáspont: 170-172 “C. 2. példa 44metoxi-metil>5-fenoxi-3-/345-etiI-l ,2,4-oxadiazoí)-iI/-ő-karbolin előállítása 0,7 millimól 44metoxi-metil)-5-fenoxl-0-karbolin-3-karboxamid-oximot és 1 ml propionsavanhidridet 2 órát 20 °C-on, majd 5 órát I 20 °C-on keverünk. Az elegyet besűrítjük, 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük és a reakcióterméket 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd bepároljuk. A kapott érmék op.-ja 185-187 °C, kitermelés: 71%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 5-fenoxi-44metoxi-metiIH3-karboIin-3-karboxamid előállítása 30 millimól tionil-diimidazol 150 ml tetrahidrofuránnai készített oldatához 2,7 g 5-fenoxi-44metoxi-metil))J-karbolin-3-karbosavat adunk. A reakcióelegyet 5 órát keverjük és szűrjük. A szűrletet elegyítjük 12 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal, egy éjszakán át keverjük és vákuumban 50 ml-re besűrítjük. 100 ml víz hozzáadása után 2 g kívánt terméket kapunk sárga kristályok formájában. b) 5-fenoxi-3-ciano-44metoxi-metiI>0-karbolin előállítása 1,8 g (15 millimól) trifenil-foszfln 50 ml metilén-klotiddal készített oldatához keverés közben 0 °C-on hozzácsöpögtetjük 1,1 g bróm 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát, majd hozzáadunk 2 g 5-fenoxi-4- 4metoxi-metiI)-(3-karboIin-3-karboxamidot és 1,9 ml trietil-amint. Á reakcióelegyet 0 °C-on keverjük l órát, majd 25 ml metilén-kloriddal és 25 ml vízzel erőteljesen keverjük 5 percig. A vizes fázis eltávolítása után a szerves fázis besűrítésével a kívánt termék 0,8 g-ját kapjuk. c) 44metoxi-metiI)-5-fenoxi43-karbolin-3- karboxiamid-oxim előállítása 329 mg (0,001 mól) 3-cíano-44metoxi-metiI>5- -fenoxi-ß-karbolin, 100 mg hidroxil-amin-hidroklorid, 20 ml 99%-os etanol és 0,52 ml 20%-os vizes kálium-karbonát oldat keverékét 22 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakciókeveréket szűrjük és a szűrletet besűrítjük. A maradékot elegyítjük 10 ml vízzel, a kristályos szilárd anyagot kiszűrj iát és vízzel mossuk. 3 példa 5 (4-nitro-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-í3-karbolln-3--karbonsav-etilészter előállítása 6 g 5-hidroxi-4-(metoxi-metil)-(3-karboIiri-3-karbonsav-etilésztert nitrogénatmoszférában, 200 ml dlmetil-formamidban elegyítünk 5,5 g vízmentes kálium-karbonáttal és 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután összekeverjük 2,8 g 4-fluor-nitrobenzollal és 2 óra hosszat 100 °C hőmérsékletű fürdőn melegítjük. Ezután hozzáadunk további 1,4 g 4-fluOf-nitr »benzolt, és további 45 percig 100 °C-ra melegítjük. Ezután lehűtjük, jégre öntjük és leszivatjuk. A nuccslepényt Kieselgel-en kromatografáljuk futtatószerként aceton és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. 5,7 g (az elméleti 70%-a) 5-(4-nitro-fenoxi>4- 4metoxi-metil)-d-karbonil-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 231 -232 °C. A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegy ületeket: 542 nitro-fenoxi)-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 241 -242 °C, 6-3á4-ciano-fenoxi>4-(metoxi-metil)^-karbolin-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspont: 226- 227 °C, 642 nitro-fenoxi)-44metoxi-metil)-d-karbolin-3-kar- ' bonsav-izopropilészter, olvadáspont. 147 -150 °C, 642 formiI-fenoxiV44metoxi-metiI)-(3-karbolin-3-karbomav-izopropilészter, olvadáspont: 188-192 °C, 642 ciano-fenoxi)-4-(metoxi-metil>-d-karbolin-3-karbon.sav-izopropilészter, olvadáspont: 170 C, 6 (2 ciano-3-klór-fenoxi)-44metoxi-metit)-^-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont 117-125 °C 642 acetil-fenoxi)-4-(metoxi-metil>/3-karbolln-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 112-117 °C, 642 ciano-4-fluor-fenoxi)-44metoxl-metil)4l-karboIin-3-k.trbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 228-230 °C, 644 acetiI-fenoxi)4-(metoxi-metiI)-d-karboHn-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 233 °C, 544 nitro-fenoxi)-4-meti^-karbolin-3-karbonsav-«ttlészter, olvadáspont: 225 *C, 544 nitro-fenoxiM-etil-^-karbolin-S-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 217-218 °C, 544 nltrofenoxi^-(3-karboIin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 242 C fölött, 544 nitro-3-metil-fenoxi)-4-metoxi-metil)i3-karbolin-3-kirbonsav-etiIészter, olvadáspont: 212-213 °C, 544 nitro-2-metil-fenoxi)-44metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 190-192 °C, 544etoxi-karbonil-fenoxi)-4-(metoxi-metil)^-karbo- Bn-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 157 C, 644 nitro-fenoxi)41-karboIin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 250 4C fölött, 644nitro-fenoxi)-4-metil-d-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 288-292 °C, 644 nitro-fenoxi)-4-metoxi-metil)-/3-karboIin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 231 -232 °C, 642 ciano-3-klór-fenoxi)-4-metil-d-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 230-232 °C, 642 -dano-6-fluor-fenoxi)-4-metoxi-metil)43-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 175 °C, 642-ciano-3-fluor-fenoxi)-4-(metoxi-metil}$-karboHn-3-karbonsav4zopropilészter, olvadáspont: 145 °C, 642 butoxi-karboniI-fenoxi)-44metoxi-metil)4Mcarbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 136 *C, 644 nitro-3-klór-fenoxi)44metoxi-metil)^-karbolin-98.04b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
