198045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(6-imidazo [l,2-a] piridil)-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 -metil-2-oxo-3-piridinkarbonitril, 30 ml fos/.foril-triklorid és 5 csepp dimetil-formamid elegyét keverés és visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. F.zt követően a fos/foril-triklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, majd hűtés közben a kapott maradékhoz kloroformot és az alkalikus kémhatás biztosítása céljából 20%-os nátrium-hidroxid, majd vizes nátrium-karbonát oldatokat adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk és a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 1,9 g 2-klór-5-imidazo(l ,2-a)piridin-6-iI/-6-metil-3-piridinkarbonitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja 185 186°C. 111 NMR (DMSCML): 8,16 (111, m), 7,86 (111, s), 7,74 (111, d, J =10 Hz), 7,72 (111, s), 7,68 (111, s), 7 08 (1H, dd. J = 2,10 Hz), 2,6 (311, s). 0,59 g 2-klór-5-/imidazo(2,l-a)piridin-6-il/-6-metil-3-piric’inkarbonitrilt (amelynek előállítását a fentiekben ismertettük) 30 ml metilén-kloridot és 30 ml metanolt tartalmazó oldószcrelegybcn keverés és visszafolyás közben 3 órán át forralunk. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz kloroform-víz. keverékét adunk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. F.zt követően kloroformot vákuumban ledesztilláljuk és a kapott maradékot bynzol-n hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. így 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 195 -196”(’. 1H NMR (CDCU): 8,04 (lH,m), 7,84 (1H, s), 7,7 (111, s), 7,68 (III, d, J - 10 Hz), 7,62 (III, s), 7,06 (1H, dd. J = 2,10 Hz), 5,07 (311, s), 2,46 (3H,s). Az 1- 8. példákban használt kiindulási anyagokat és intermediereket a 15.-19. példákban ismertetett módon állítjuk elő. v 15. példa 1 -/Imidazo(l ,2-a)piridin-6-il/-2-propanon előállítása (1) Kétliteres négynyakú lombikba 24,5 g magnéziumot mérünk be, majd 8,25 g etil-bromid 14 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénáramban hozzácsepegtetjük. A csepegtetési követően 49,25 g 6-bróm-imidazo(l ,2-a)piridin és 74,25 g 6-bróm-imidazo(l,2-a)piridin és 74,25 g etil-bromid 300 ml tetraludrofuránnal készített oldatát 40 perc alatt 50 60°C belső hőmérsékleten csepegtetjük hozzá. Az adagolás után a reakcióelegyet 1 órán át keverés és visszafolyás közben forraljuk. Az. így kapott Grignard-reagenst tartalmazó reakcióelegyet lehűtjük és 97,5 g 2-/klór-metil/-l-propán 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 és 10°C között belső hőmérsékleten keverés közben csepegtetjük hozzá. Az adagolás után a reakcióelegyet keverés és visszafolyás közben 2 órán át forraljuk. Ezt követően 30 és 40°C közötti hőmérsékletre hűtjük és 50 g ammónium-klorid 500 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az. így kapott elegyhez lehűtés után 250 ml toluolt, 200 ml n-hexánt és 200 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk telített konyhasó oldattal kétszer mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 30,5 g (70,9%) 6-/2 netil-2-propenil/-imidazo(l ,2-a)piridint kapunk, amelynek forráspontja: 118-122°C/66,65 Pa 'll NMR (CDC13): 7,94 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 1 Hz), 7,56 (TH, d, J = 9Hz), 7,52 (1H, d, J = 1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 4,9Ó (1H, d, J = 1 Hz), 4,80 (HI, d, J = 1 Hz), 3,28 (2H, s), 1,70 (3H, s). (2) 12,3 g koncentrált sósav, 45 ml víz és 45 ml metanol elegyében 20 g 6-izobutenil-imidazo(1.2-a) piridmt oldunk fel. Az így kapott oldatot C-rá hűtjük és —5 és 0°C közötti hőmérsékleten 4 órán át ózont vezetünk bele. A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. A reakció végbemenetele után 30,6 g nátrium-szulFit 160 ml vízzel készített oldatát olyan sebességgel csepegtetjük a reakcióelegyhez, hogy a hőmérséklet 20<T-ot ne érje el. Fzt követően 22 g nátrium-hidrogén-karbonátot és megfelelő mennyiségű sót adunk (szilárd anyagok formájában) az elegyhez, majd az így kapott oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített konyhasó oldattal kétszer mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot vákuumban desztilláljuk. így 14,2 g (70,5%) cím szerint vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 155 159°C/53,32 Pa. 'll NMR (CDCU): 8,03 (111, m), 7,64 (1H, s), 7,60 (111, d. J % ~9llz), 7,56 (111, s), 6,95 (1H, dd, J - 2 9 Hz), 3,70 (211, s), 2,24 (311, s). 16. példa I (Imidazo(l ,2-a)piridin-6-il/-2-propanon előállítása (1) 6,9 g 6-imidazo(l,2-a)piridinkarbaldehid, 10,6 g nitro-etán és 30 csepp n-butil-amin 40 ml etanollal készített oldatát keverés és visszafolyás közben 14 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez kis mennyiségben etil-amint adunk hozzá, majd további 18 órán át keverés és visszafolyás közben forraljuk. A forrón nem oldódó részt szűréssel elkünítjük, további 50 ml etanolt és 150 ml étert adunk hozzá a nem oldódó rész szűréssel történő eltávolítása céljából. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapptt maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk. így 1,14 g 6-/2-nitro-l-propenil/-imidazo(2,l-a)piridint kapunk, amelynek olvadáspont ja 190 Í92°C. (bomlik) NMR (CDCM: 8,30 (1H, d, J = 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1Hz), 7,73 (1H, d, J = 1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 2,52 (3H, d, J = 1Hz). (2) 1,14 g 6-/2-nitro-l-propenil/-imidazo(l,2-a) -piridin és 100 mg vas(II)-klorid 25 ml vizet és 25 ml etanolt tartalmazó oldószereleggyel készített oldatát 80°C hőmérsékletre melegítjük és keverés közben 2,5 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, majd az így kapott reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. A nem oldódó anyagot forrón szűréssel elkülönítjük. A nem oldódó szilárd anyagot etanollal alaposan mossuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot 198 045 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
