198045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(6-imidazo [l,2-a] piridil)-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Továbbá azokban a kísérletekben, amelyek során a találmány szerinti vegyületeket egészséges kutyáknak orálisan adagoltuk, a szív összelnizódási erejének fokozódását tapasztaltuk, és ugyanakkor a szívfrekvencia (a szivütések száma) számottevően nem változott. A hatás tartósnak bizonyult. A tartós kardiotóniás hatás a szívelégtelenség kezelésére szánt gyógyszerek és kardiotóniás szerek szintén nagyon fontos követelménye. Megállapítható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek a szívelégtelenség kezelésére alkalmas olyan hatóanyagok, amelyek terápiás biztonsága nagy és hatásuk tartós. A találmány szerinti vegyületeket az, alábbi kórképek kezelésére használhatjuk. így a krónikus szívelégtelenséghez társuló régebbi eredetű szívinfarktus, billentyű gyulladás, dilatációs miokardidzis, magas vérnyomásos szívbetegség stb. Azokban az esetekben, ha a találmány szerinti vegyületeket a fentiekben említett szívbetegségek kezelésére használjuk, az alkalmazott dózist nem rögzítjük, mert az a betegség típusától, az állapot súlyosságától, a hatóanyagtól, a beteg korától, stb. függ, mindazonáltal a vegyületet felnőtteknek orálisan vagy parenterálisan kb. 10 és 1000 mg közötti, előnyösen kb. 10 és 100 mg közötti dózisban, naponta egy-négyszer adagoljuk. Gyógyszerkészítményként például porokat, Tinóm elosztású porokat, granulátumokat, tablettákat, kapszulákat, kúpokat, injekciós készítményeket stb. használunk. A gyógyszerkészítményeket a hatóanyagból a szokásos módon, a gyógyszerkészítmények előállításakor szokásosan használt vívőanyagokkal állítjuk elő. Orális adagolásra szánt szilárd készítményeket olyan módon állítunk elő, hogy valamilyen hordozóanyagot és kívánt esetben valamilyen kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, lubrikáns szert, színező, ízesítő és/vagy illatosító stb. szert adunk a hatóanyaghoz, majd az így kapott keverékből a szokásos módon tablettát, bevont tablettát, granulátumot, port, kapszulát stb. állítunk elő. Hordozóanyagként például laktózt, kukorica keményítőt, finomított cukrot, glükózt, szorbitolt, kristályos cellulózt, szilícium-dioxidot stb. használunk. Kötőanyagként például polivinil-alkoholt, polivinil-étert, etil-cellulózt, metil-cellulózt, gumiarábikumot, triagart mézgát, zselatint, sell-lakkot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-keményítőt, polivinil-pirrolidont stb. használunk. Szétesést elősegítő anyagként például keményítőt, agart, zselatint porokat, kristályos cellulózt, kalcium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalcium-citrátot, dextrint, pektint stb. használunk. Lubrikáns szerként például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén•glikolt, szilikagélt, keményített növényi olajakat stb. használunk. Színezőanyagként olyan anyagokat használunk, amelyek mint adejitivumok a gyógyszerkészítésben engedélyezettek. ízesítő és illatosító szerként például kakaóport, mentolt, aromás savakat, borneolt, fahéjport, mentaolajat stb. használunk. A tablettákat és granulátumokat adott esetben cukor, zselatin és más egyéb bevonattal vonhatjuk be. Injekciós készítmény előállításakor a hatóanyaghoz kívánt esetben egy adott pH értéket biztosító anyagot, puffert, valamilyen stabilizáló, oldódást fokozó szert stb. adunk, majd a szokott módon szubkután, intramuszkuláris, vagy intravénás adagolásra alkalmas injekciót készítünk. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa L2-í)ihidro-5-/imidazo(l ,2-a)piridin-6-il/-6-metil-2-oxo-3-piridinkarbonitril előállítása 23,5 g 4-/dimetil-amino/-3-/imidazo(l,2-a)piridin-6-il/ 3-butén-2-on 230 ml N,N-dimetil-formamiddaÍ készített oldatához 9,48 g oí-ciano-acetamidot és 12,2 g nátrium-metoxidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 80 és 90°C közötti hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 500 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot 600 ml kloroformmal mossuk majd a vizes fázis pll-ját ecetsavval pH = 6 5-re állítjuk (ehhez kb. 5 ml szükséges). A hűtésre kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, acetonitrillel, majd éterrel mossuk, ezt követően pedig 200 ml 2.5%-os vizes nátrium-hidroxidoldatban ismét feloldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük és a pll-t ecetsavval ismét pH = 6,5-re állítjuk be (ehhez kb. 7 ml szükséges). A lehűtés után kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, acetonitrillel, majd éterrel mossuk, és 100 ml N,N~ -dinutil-formamidból átkristályosítjuk. így 13 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja >300°C. *11 NMR adatok: (a kémiai eltolódást most is és a továbbiakban is 5-skáIán, ppm-ben fejezzük ki, belső standardként TMS-t használunk) (DMSO-dA): 12,77 (széles s), 8,58 (1H, m), 8,15 (111, s?, 7,92 (111, s), 7,61 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 9Hz), 7 22 (1H, dd, J = 2Hz), 2,29 (3H, s). A 2-8. példa szerinti vegyületeket az I. példában ismertetett módon állítottuk elő. 2. példa 1 2-Dihidro-6-etil-5-/2-metil-imidazo(l ,2-a)piridin-6-il/ 2-oxo-3-piridinkarbonitril Olvadáspont: 274-278°C (bomlik), *11 NMR (DMSO-dJ: 12,68 (széles, s), 8,44 (1H, m), 8 10 (111, s), 7,55 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9Hz), 7 08 (111, dd, J = 2,9 Hz), 2,52 (2H, q, J = 7Hz), 2 33 (3H, s), 1,09 (3H, t, J = 7Hz). 3. példa 1 2-Dihidro-6-metil-5-/2-fenil-imidazo(l ,2-a)-piridin-6-il/-3-piridinkarbonitril Olvadáspont: <300°C (bomlik) 1H NMR (DMSO-dr): 12,80 (széles s), 8,55 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,08 7,68 (2H, n ), 7,62 (1H, d, J = 10 Hz), 7,58 7,20 (3H, m), 7 23 (1H, dd, J = 10 Hz), 2,32 (3H, s). 4. példa 1 2-Dihidro-5-(2-/metoxi-metil/-imidazo(l ,2-a)piridin 6-il)-6-metil-2-oxo-3-piridinkarbonitril Olvadáspont: > 270°C (bomlik), *H NMR (DMSO-d/-): 12,70 (széles s), 8,56 (1H, ír), 8,14 (1H, s'), 7,82 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 98 04 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
