198045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(6-imidazo [l,2-a] piridil)-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 (A módszert az 1. reakcióvázlaton mulatjuk he, a képletben R1, R2, R3 Z és W jelentése a fentiekben megadott). E szerint olyan módon járunk el, hogy egy a fenti módon kapott (II') általános képletű 1,2-dihidro-5-/imidazo(l,2-a)piridin-6-il/-2-oxo-3-piridinkarbonitrilt — ahol a képletben R1, R2, R3 és W jelentése a fentiekben megadott koncentrált kénsavban 90 és 100ÖC közötti hőmérsékleten 30 60 percen át melegítünk, és így a (II ) általános képlett! terméket kapjuk. III. előállítási módszer Az (I) általános képletben Y jelentése hidrogénatom. E találmány szerinti vegyületekel például az alábbi módon állíthatjuk elő. (A módszert a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be, a képletben Rt, R2, R3 W és Z jelentése a fentiekben megadott). E szerint olyan módon járunk el, hogy egy az I. előállítási módszerrel kapott (II’) általános kép letű 1,2-dihidro-5-/imidazo(l ,2-a)piridin-6-iI/-2--oxo-3-piridinkarbonitrilt ásványi sav vizes oldata ban 80 és 200°C közötti hőmérsékleten hevítünk, és így a (II ” ) általános képlett! terméket kapjuk. A reakciót előnyösen 100 és 180°C közötti hő mérsékleten, kb. 15 30 órán át 80%-os vizes foszfor savban vagy 80%-os vizes kénsavban végezzük. IV. előállítási módszer Az. (I) általános képletben X jelentése nretilcsoport. E vegyületeket például az alábbi módokon állíthatjuk elő. (A reakciókat a 3. reakcióváz.laton mutatjuk be, a képletben R1, R2, R3, W és Z jelen tése a fentiekben megadott). Egy, a fenti módon kapott (11’), (11’’) vagv (II””,) általános képletű vegyületet foszforil-klorid dal vagv foszforil-bromiddal hevítünk, és így a (VI) általán», s képletű klór-, illetve brónratomot tanai mazó vegyületet kapjuk. Ezt követően a (VI) általános képletű vegyületet, valamilyen alkálifém-metilát sóval, előnyösen nátrium-metoxiddal, alkoholok, aceton nretilén-klorid, kloroform, dioxán, tetrahidrofurán vagy N,N-djmetil-formamid jelenlétében hevítjük, és így az-(l’) általános képletű terméket kapjuk. V. előállítási módszer Az (I) általános képletben R2 jelentése halogénatom. E vegyületeket például az alábbi módon állíthatjuk elő. (A reakciót a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be, a képletben R1, R3, X, Y, Z és W jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése az. (!”,) általános képletben halogénatom). E módszer szerint olyan módon járunk el, hogy egy (I”) általános képletű vegyületet klórral vagy brómmal szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten valamilyen oldószerben - így ecetsavban metilén-kloridban, kloroformban stb. reagáltatunk, vagy egy (I”) általános képletű vegyületet N-klórvagy N-bróm-szukcinimiddel 40 és 100°C közötti hőmérsékleten valamilyen oldószerben — így N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, nretilén-kloridban, kloroformban stb. - reagáltatunk. így az. (I’”) általános képletű terméket kapjuk. A kiindulási vegyületek előállítása A (III) általános képletű vegyületet, a találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagát például az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő 1. előállítási módszer (A reakciót az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a (VII) képletben Hal jelentése halogénatom, R1 jelentése a fent megadott, R3 jelentése fluoratom vagy 14 szénatomszámú alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, a (VIII) általános képletben Hal és W jelentése a fent megadott, a (IX) és (III) általános képletekben R1, R3 és W jelentése a fent megadott, R2 jelentése hidrogénatom) Első lépés Az első lépésben a (IX) általános képletű vegyit letet egy (VII) általános képletű 6 halogén imidazo (1,2 a) piridinből (Vili) általános képletű ß-alkil allil halogeniddel végzett Grignard reakciójával ál Htjuk elő A (Ingna! d reakciók kivitelezésénél megszokott mollon először a (VII) általános képletű vegy ületet rcagáltaljuk magnéziummal valamilyen éter típusú oldószerben így dietil étéiben, tetrahidiofuránban, dibutil éterben diglimhcn stb. vagy valamilyen szénhidrogén típusú oldószerben így tollúdban, xilolban, letialinban stb. , és így a megfelelő Crignard vegyiddel kapjuk. A kapott (Irignard vegyülő tét e/1 követően egy (III) általános képletű /valkil allil halogeniddel rcagáltaljuk A módszert az alábbi előnyös példával illusztráljuk A (VII) általános kép letű vegyületet 4 ekvivalens magnéziumot tartalmazó dietil éterhez vagy' tetrahidrofuránhoz adjuk, s a Grignard reagens kialakításához 3 ekvivalens etil -bromidot használunk. Ezt követően a (irignard reagenshez a /3-alkil allil halogenid 4 ekvivalesnyi mennyiségének dictil-éterrel vagy tetrahidrofurán nal készített oldatát adjuk A reakciót szobahőmérséklet és a visszafolyási hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Második lépés A második lépésben az első lépésben kapott (IX) általános képletű vegyületet oxidáljuk, s így' a (III) általános képletű vegyületet kapjuk. Az oxidációs reakciót az alábbi példákkal illusztráljuk. Az. egyik módszer szerint KTC-nál alacsonyabb hőmérsékleten ózont vezetünk valamilyen oldőszerclegybe így me tanol-víz, metanol-híg sósqv, eeetsav-víz, stb. elegybe- vagy oldószerbe így metanolba, ecetsavba, metilén-kloridba, kloroformba stb. , Mg a másik módszer szerint az oxidációt ozmium (etroxiddal és perjodátlal, oz.mium-tetroxiddal és hidrogén peroxid dal stb. valamilyen oldószerben így dioxánban, piridinben, tetrahidrofurán ban, alkoholokban stb. — végezzük. Az egyik legelőnyösebb változat szerint olyan módon járunk el, hogy ózont vezetünk kb 5°C hőmérsékleten metanol-híg sósav vagy ecetsav víz elegybe. 2. előállítást módszer (A reakciót a 6. reakcióvázlaton mutatjuk be, álról a képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, R9 jelentése hidrogénatom vagy 14 szén atomszámú alkilcsoport, W jelentése hidrogénatom 3 98 045 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
