198045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(6-imidazo [l,2-a] piridil)-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1-2 vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport). Első lépés E lépésben egy (X) általános képletű vegyületet — amelyet ismert módon állítunk elő — redukálunk, s így a (XI) általános képletű formilszármazékot kapjuk. A reakciót —40°C-náJ alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, általában redukálószerként litium-alumínium-hidridet, lúdridet, diizobutil-aluinínium-hidridet stb. oldószerként dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, toluolt, diklór-etánt stb. használunk. Második lépés E lépésben egy (XI) általános képletű formilvegyületet egy (XII) általános képletű nitro-alkánnal kondenzálunk, s így a (XIII) általános képletű vegyületet kapjuk. (XII) általános nitro-alkánként 1-4 szénatomszámú nitro-alkánt — így nitro-metánt, nitro-etánt, nitro-propánt, nitro-butánt, stb. — használunk. A kondenzációt általában például alkil-aminok, ammónium-acetát, ß-alamin stb. jelenlétében végezzük. Harmadik lépés E lépésben a (XIII) általános képletű vegyületet redukáljuk és hidrolizáljuk. A reakciót a szokásos módon végezzük. Előnyösen olyan módon járunk el, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet koncentrált sósavval alkoholt tartalmazó vízben vas vagy vas(II)-klorid hidrát jelenlétében hevítjük, vagy ecetsavban cinkporral kezeljük. A második lépésben kiindulási anyagként használt azokat a (XI) általános képletű formilvegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fluoratom, olyan módon is előállíthatjuk, hogy a fentiekben említett (VII) általános képletű vegyületet valamilyen éter-típusú oldószerben — így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dibutil-éterben, diglimben stb. — vagy valamilyen szénhidrogén típusú oldószerben — így toluolban, xilolban, tetralinban stb. — magnéziummal reagáltatjuk, majd a kapott Grignard reagenst alkil-ortoformiáttal, N,N-dimetil-formamiddal vagy magnézium-bromid-formiáttal reagáltatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű magnéziumot tartalmazó dietil-éterhez vagy tetrahidrofuránhoz adjuk, a Grignard reagenst 3 ekvivalens etil-bromiddal képezzük, majd az így kapott Grignard reagenst 4 ekvivalens N,N-dimetil-formamiddal, alkil-ortoformiáttal, vagy magnézium-bromid-formiáttal reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületekre, minden korlátozó jelleg nélkül az alábbiakat nevezzük meg példaként. 1. 1,2-Dihidro-6-metil-5-/2-metil-imidazo(l,2-a)piridin-6-i!/-2-oxo-3-piridinkarbonitril 2. 1,2-Dihidro-5-/imidazo(l,2-a)piridin-6-il/-6-metil-2-oxo-3-piridinkarbonitril 3. 1,2-Dihidro-6-etil-5-/itnidazo(l ,2-a)piridin-6-il/-2- -oxo-3-piridinkarbonitril 4. l,2-Dihidro-6-etil-5-/2-metil-imidazo(l,2-a)pirídin-6-il/-2-oxo-3-plridinkarbonitril 5. l,2-Diliidro-6metiI-5-(2-/metoxi-metil/-imidazo-(1,2-a)-piridin-6-il)- 2-oxo-3-piridinkarbonitril 6. l,2-Dihidro-6-meiil-5-(7-metil-imidazo(l,2-a)-pirídin-6-il/-2-oxo-3-pírídinkarbonitril 7. 1,2-Dihidro-5-/7-metil-imidazo(l,2-a)piridin-6-il/-2- -ox a-3-píridin karbonitril 8. 5-/Imidazo(l ,2-a)piridin-6-il/-2-metoxi-6-metil-30 -piridinkarbonítril 9. 5-/3-Bróm-imidazo( 1,2-a)piridin-6-il/-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridinkarbonitril 10. 5-/3-Klór-imidazo(l,2-a)piridin-6-il/-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridinkarbonitril 11. 1,2-Dihidro-6-metii-5-/2-fenil-imidazo)l,2-a)piridin 6-il/-2-oxo-3-piridinkarbonitril 12. 5-/3-Bróm-2-metil-imidazo(l,2-a)piridin-6-ili-l,2- -diliidro-6-metiI-2-oxo-3-piridinkarbonitril 13. l,2-Dihidro-5-/imidazo(l,2-a)piridin-6-il/-6-metil-2-oxo-3-piridinkarboxamid 14. 1,2-Dihidro-5-/imidazo(l ,2-a)piridin-6-il/-6- -metil-2-/lH/-piridinon 17. 1,2-Dihidro-5-/2-etil-imidazo(l ,2-a)piridin-6-il/-6- -mvtil-2-oxo-3-piridinkarbonitril 18 1,2-Dihidro-6-metil-2-oxo-5-/2-n-propil-imidazo-(1 ’2-a)-piridin-6-il/-3-piridinkarbonitril 20 ] ,2-Dilűdro-5-/imidazo(l ,2-a)piridin-6-il/-2-oxo-3- -piridinkarbonitril 21 1,2-Dihidro-5-/5-metil-imidazo(l ,2-a)piridin-6-il/-2-oxo-3-piridinkarbonitril 22 1 2-Dihidro-6-metil-5-/5-metil-imidazo(l ,2-a)piridin-6-ií/-2-oxo-3-piridinkarbonitril 24 l,2-Dihidro-5-/3-fluor-imidazo(l,2-a)piridin-6-il/-6-metil-2-oxo-3-piridinkarbonitril 28 l,2-Dihidro-5-/imidazo(l,2-a)piridin-6-il/-4-metil-2- -oxo-3-piridinkarbonitril 29. l,2-Dihidro-5-/7-metil-imidazo(l,2-a)piridin-6-il/-2-oxo-3-piridinkarbonitril Hatástani vizsgálatok 1. Tengeri malac, izolált szívizomzatának összehúzódására gyakorolt hatás vizsgálata 300 500 g testsúlyú hímnemű tengeri malacokat leöltünk, majd közvetlenül ezután a szivet izoláltuk, a jobb kamra papilláris izomzatút kimetszettük, és 95% O2 és 5% CO2 gázt tartalmazó gázeleggyel telített tápoldatba, majd egy Magnus-tubusba helyeztük. Tápoldatként Krebs-Henseleit féle oldatot használtunk és az oldatot kb. 3 ml/perc sebességgel perfundáltuk. A Magnus-tubus hőmérsékletét 36°C-on tartottuk és a gázelegyet átvezettük a tubuson. A jobb kamrai papilláris izomzatot elektromosan ingereltük. Az ingerlési paraméterek a következők: 1 Hz, 3 ms (ingerlési idő), küszöbérték x 120% (V). Az így kapott összehúzódást FD felvevővel rögzítettük. A kísérletet úgy hajtottuk végre, hogy az izolált jobb kamrai papilláris izomzatot úgy terheltük, hogy maximális összehúzódást kapjunk. A vizsgálandó vegyületet híg sósavban feloldottuk és az így kapott oldatot a Magnus-tubusba betöltöttük. Az adagolás után kapott összehúzódási értéket összehasonlítottuk az adagolás előtti értékkel. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük; (A táblázatban a vegyület sorszáma azonos a megfelelő előállítási példa sorszámával). 198 045 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
