198045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(6-imidazo [l,2-a] piridil)-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, kiváló kardiotóniás ,látású 5-/6-imidazo(l ,2-a)piridil/-piridin-származékok előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás új 5 /6-imidazo(l ,2-a)piridil/-piridin-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A szívelégtelenség egyik lényeges oka a szívizom összehúzódási erejének csökkenése. Ez ideig e betegség kezelésére digitalis készítményeket használtak. A digitalis készítmények előállítása már 200 éves múltra tekint vissza, és a „digitális készítmény” elnevezés szinte a kardiotonikus fogalom szinonimájává vált. A digitalis készítmények alkalmazásakor azonban problémák vetődnek fel, így terápiás szélességük — a hatásos és a toxikus dózis közötti különbség igen kicsi. További problémát jelent még, hogy hatásuk nem elégséges. A szimpatikus idegekre ható kardiotonikumokat - így például az izoproterenolt, dopamint, dobutamint stb. — szintén már hosszabb ideje széles körben alkalmazzák. E kardiotonikumoknak azonban nemcsak, hogy mellékhatásaik vannak, — így például növelik a szívfrekvenciát, fokozzák az aritmia lehetőségét -, hanem hatásukat csak intravénás csepp-injekciós adagolással fejtik ki. így a krónikus szívelégtelenség kezelésére ezeket a kardiotóniás szereket nem használhatjuk. A fentiek alapján manapság komoly figyelmet fordítanak olyan kardiotönikumok kifejlesztésére, amelyek orálisan is adagolhatok és tartós hatásuk van, az ilyen kardiotönikumok iránt jelentős az igény. A találmány tárgyát képező vegyületek orálisan hosszú időn át adagolhatok, továbbá erős és tartós kardiotóniás hatással rendelkeznek. A találmány tárgya közelebbről eljárás új (I) általános képletű ímidazo(l,2-a)piridinil-piridin-származékok, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, Y jelentése cianocsoport, karbamoilcsoport, vagy hidrogénatom, Z jelentése hidrogénatom, W jelentése 14 szénatomszámú alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, vagy -CH2R4 általános képletű csoport - ahol R3 jelentése 14 szénatomszámú alkoxi-csoport R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és R3 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomszámú alkilcsoport, vagy halogénatom, E vegyületeket közleményekben nem írták le. Az (I) általános képletben Y, Z, W, R1, R5, R6 és R3 jelentésében az 14 szénatomszámú alkilcsoport egyenes vagy elágazó 14 szénatomszámú alkilcioportot - így például metil-, etil-, n-propil-, izobutil-, 1 metil-propil-, terc-butil-csoportot stb. - jelent. R4 jelentésében az 14 szénatomszámú alkoxicsoport a fentiekben definiált alkilcsoportnak megfelelő alkoxicsoportot jelenti Y, R2, és R3 jelentésében halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az esetében, amelyeknél X hidrogénatomot jelent, a (II) általános képletű tautomerekről van szó, a találmány e tautomerekre is vonatkozik. A tautomerek egyidejűleg is, egyensúlyi elegyként is jelen lehetnek. A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag elfogadható sói a szokásos nem-toxikus sókat jelentik. E sókra az alábbiakat nevezzük meg példaként: szervetlen savval képzett sókat - így például hidroklorid, hidrobromid, szulfát-, foszfát, stb. sókat — szerves savval képzett sókat - így például formiátacetát-, trifluor-acetát-, maleát-, tartarát-, metánszuifonát-, benzolszulfonát-, toluolszulfonát-, stb. sókat - és amino-sawal képzett sókat - így például arginin-, omitin-, stb. sókat -. A találmány szerinti vegyületek kardiotóniás hatását továbbá az jellemzi, hogy a szívfrekvenciát növelő hatásuk minimális, terápiás szélességük (terápiás biztonsági indexük) nagy, s ugyanakkor értágító és vérlemezke-agglutinációt gátló hatással is rendelkeznek. így tehát a találmány új, kitűnő kardiotóniás hatású vegyületekre vonatkozik. Az (í) általános képletű vegyületeket számos módon állíthatjuk elő, a jellemző előállítási eljárásokat az alábbiakban mutatjuk be. I. előállítási módszer Az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom, Y jelentése pedig cianocsoport. E Szerint olyan módon járunk el, hogy egy (V) áltdános képletű vegyületet — ahol a képletben R1, R2, R3, R7, R8, W és Z jelentése a fentiekben megadott - bázikus körülmények között a-ciano-ac.'tamiddal reagáltatunk, s így a (II') általános képletií vegyületet — ahol a képletben R1, R , R , W és Z jelentése a fentiekben megadott - kapunk. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyületet szobahőmérséklet és 120°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, adott esetben oldószer(ek) jelenlétében a szokásos módon végezzük. Oldószerként például acetonitrilt, dimetil-formamidot, tetrahídrofuránt, dioxánt, benzolt, hexametil-foszforamidot, étert stb. használunk. Abban az esetben, ha a reakciót oldószer nélkül végezzük, előnyösen a (IV) általános képletű vegyületet feleslegben használjuk. (V) általános képletű vegyület és az Oí-ciano-acetamid reagáltatását oldószer(ek)ben végzett hevítéssel, bá/.ikus kondenzálószer(ek) jelenlétében végezzük. Előnyösen oldószerként kis szénatomszámú alkoholokat — így például metil-, etil-, propil-, stb. alkoholt, dimetil-formamidot vagy hexametil-formamidot stb. -, bázisként alkáli-(kis szénatomszámú alkoxidot), előnyösen nátrium-metoxidot vagy nátrium-etoxidot használunk. Egyéb oldószerek és bázisok előnyös kombinációira az alábbiakat nevezzük meg példákéit: oldószerként tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dioxánt stb., bázisként nátrium-hidridet, litium-dietilamidot, litium-izopropilamidot stb. II. előállítási módszer Az (I) általános képletben Y jelentése karbamoilcsoport. E találmány szerinti vegyületeket például az alábbi módon állíthatjuk elő. 98 045 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 t5 60 2
