198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198 044 tül keverjük szobahőmérsékleten. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradék 110 ml dikiór-metánnal eJkeverve megkristályosodik. A csapadékot kiszűrjük, és vákuumban megszorítjuk. Ezt a nyers anyagot 65 ml vízmentes dimetil-formamidban szusz.pendáljuk és hozzáadunk 14,0 ml (71,6 mmól) N-metil-N-(trimetiI-szilil)-trifluor-acetamidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána az oldatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 70 ml metanollal 15 percig forraljuk, majd lehűtjük az elegyet. A csapadékot kiszűrjük, és vákuumban megszorítjuk. Ezt a nyers anyagot 65 ml vízmentes dimetil-formamidban szusz.pendáljuk, és hozzáadunk 14,0 ml (71,6 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijiik, utána az oldatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az, olajos maradékot 70 ml metanollal 15 percig forraljuk, majd lehűtjük az elegyet. A csapadékot kiszűrjük, egymás után metanollal, metanol/dietil-éter (1:1) eleggyel és dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 8,7 g, zsugorodik 242°C-nál, olvadáspont: 260 265°C (bomlás). D( /S/-(l-| ( £ (3(/l-Benz.il-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-0X0-2 piridil/-acetil)-aminoj -2-oxo-l-imidazolidinilj-szulfonil J -amino)-karbonil ~l 2-oxo-3-azetidnilj-karbamldsav-benzil-észter-mononátriumsó. 5,86 ml (30,0 mmól) N-metil-N-/trimetil-szilil/-trifluor-acetamidot adunk 3,42 g (10,0 mmól) 1- -benzil-l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinil)-2-piridiI-acetamid 50 ml vízmentes etil-acetáttal készített szuszpenziójához, és az. elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük (A-oldat), 2,20 g (10,0 mmól) /S/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-2-azetidinon 50 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatához keverés közben 0,90 ml (10,0 mmól) (ldór-szulfonil)-izocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra. Utána 0°C-on keverés közben belecsepegtetjük az A-oldatot. Az elegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot néhány ml metanol és víz elegyével oldjuk. A píl-t híg nátrium-hidroxid oldattal 5,5-re állítjuk, és a megszűrt oldatot fagyasztva szárítjuk. Makropórusos sztirol/ divinil-benzol kopolimeren víz/aceton (8 : 1) eleggyel végzett középnyomású folyadékkromatográfia és a megfelelő tiszta frakciók fagyasztva szárítása után 0,40 g cím szerinti vcgyiiletet kapunk. A nem tiszta frakciókat hasonló körülmények között végzett második középnyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Kitermelés: 0,60 g. E) /S/-N-{ 3- (í (/3-Amlno-2-oxo-l-azetidinil/-karbonil )-aminoJ ' -szulfonil)-2-oxo-l-imidazolidinili-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil-acetamid-/trifluor-acetát/-só 0.90 g (1,3 mmól) /S/-(L-i( H3-H/l-benzjl-l,4- -dihldro-5-hÍdroxi-4-oxo-2-plriflil/-acetü)-amino $ -2--oxo-1 -lmidazolidinil)-szulfoniR -amino)-karbonig -2- -oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-oenzil-észter-mononátrlumaó 0,50 ml (6,5 mmól) trifluor-ecetsavat tartal10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 mazó 13 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 0,15 g 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében 20 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és néhány ml dimetil-formamiddal mossuk. A szürletet vákuumban végzett bepárlásával olajos maradékhoz jutunk, amely néhány ml etil-acetáttal keverve megkristályosodik. Kitermelés: 0,675 g, olvadáspont 150°C felett (bomlás). A cím szerinti nyerstermék 1 óra hosszat vízmentes etil-acetáttal való keverésével, majd szűrésével, etil-acetátos mosásával, és vákuumban történő szárításával növekszik a tisztaság, kitermelés: 80%, olvadáspont: 165ÖC felett (bomlás). , . F) (3S/Z/)-2 (í (1- /2-Amtno-4 tiazolil/-2-Ml-i U - (31 (/1,4-dinidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridfl/- 1 -acetil j-amino } -2-oxo-1 -imidazolidinil)-szulfoni]\ - -amino>karbonil) -2-oxo-l-azetidinil)-amino3 -2- -oxo-etilidén ámino } oxi)-2-metil-propionsav-irdifenil-metil/-észter , . 0,75 g (1,35 mmól) /S/-N-^3- m|3-amino-2-oxo•1-azetidinil/karbonilVamino) -szulfoni! (-2-oxo-l-inüdazoIidinil\ -1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil-acetamid-/trifIuor-acetát/-só 12 ml vízmentes etil-acetáttal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,1 ml (4,45 mmól) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot. Szobahőmérsékleten való 1 óra keverés után a tiszta oldatot vákuumban bepároijuk, és az olajos maradékot 12 nil vízmentes etil-acetátban oldjuk (A-oldat). 0,60 g (1,35 mmól) /Z,/-/2-amino-4-tiazolil-a- I (2-/difeniI-metoxi/-l ,1 dimetil-2-oxo-etoxi)4mlno - fcetsav 12 ml vízmentes acetonitrillel készített és -30°C-ra hűtött szuszpenziójához 0,57 ml (5,4 mmól) trietil-amint és utána 0,29 ml (1,35 mmól) difenil-klór-foszfátot csepegtetünk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük -30 C-on, majd további 1 órát 0°C-on. Az. oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 8 maradékot 0°C-on néhány ml vízzel keverve kicsapjuk. A csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel mossuk, néhány csepp híg sósavoldattal 2 pH-ra állított vízben szuszpendáljuk, kiszűrjük, egymás után vízzel metanollal és dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 1,07 g, olvadáspont 180°C felett (bomlás). Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépéshez. G( (3S/Z/)-2-( 1 (l-/2-Amino-4-tiazolil/-2- f (1-^ (^ (3- -h l/4-dihiuro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-acetrl)-amlno -2-oxo-1-imidazolidinll)-szulfonil --áminoj-karbonil ^ -2-oxo-3-az.etidinil)-aminoJ - -2-oxo-etilidén)-amino ^ -oxi)-2-metil-propionsav-dinátriumsó 1,01 g (1,17 mmól) nyers (3S/Z/-2-(f(l-/2-amino-4-tiazolil/-2-í (l-{ (£ (3 £ (/1,4-dihiaro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridSl/;acetil)-amino f -2-oxo-l-imidazoli■{-ece l-Z-oxo-3-azetidi-oxi)-2-metil-dinil)-szulfonil> -amino)-kar»onil I nil)-aminof -2-oxoetilidén)-aminc -propionsav-/difenil-metiI/-ész.tert adunk 2,0 ml anizol és 10 ml tri fluor-e cetsav - 10°C-os elegyéhez. Az elegyet 20 percig kevertük lO^C-on, majd az oldószert vákuumban +10öC-on ledesztilláljuk. A maradékot néhány ml dikiór-metánnal keverjük, szűrjük, mégegyszi néhány ml dikiór-metánnal keverjük, majd ismét kiszűrjük, hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. Az így kapott 1,06 g nyersterméket néhány ml víz/acetonitril elegyben szuszpendáljuk, és utána a pH-t 1 n nátrium-hidroxid oldattal 6-ra állítva feloldjuk. A vizes oldatot vákuumban 13
