198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198 044 betomcnyltjuk, majd makropórusos sztirol/divinil■ben/.ol kopolimeren középnyomású folyadékkromatográfiával eluálószerként vizet használva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 0,10 g, olvadáspont 255°C felett. (fi-/ 2-Amino-4-tiazolil/-2-(í l-( (í (2- - í (/1,4 dihídro-5-ludroxi-4-oxo-2-piriail/-karbonil)-amino] -etil)-amino] -szulfonilj-ainino^ -karbonil)-2-oxp-j-az.etidinil^ -amino)-2-oxo-etiliden ^ -amino)-oxl- k2-metil-propionsav-dinátriumsó A) N-(4-Metoxi-benzil)-0-benzil-komenaminsav 10 g O-benzil-komenaminsavat és 10 ml 4-metoxi-benzil-amint 60 ml vízben 4 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióé legyet szobahőmérsékleten 2n sósavoldattal 2 pH-ig savanyítjuk, így 15 g kristályos anyagot kapunk. Ezt dioxánból átkristályosítva 12,3 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja: 175°C. B) 5-Benziloxi-N-(2-/benzil-amino/-etil)-l-/4-metoxi-benziI/-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karboxamid 3,69 g N-|4-metoxi-benzil/-0-benzil-komenaminsav, 1,50 N-hidroxi-benztriazoI, 2,05 g diciklohexil-karbodiimid és 50 ml dioxán elegyét szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Utána cseppcnként hozzáadjuk 1,35 g N-benzil-etilén-diamin 5 ml dioxánnal készített oldatát. A keletkezett diciklohexil-karbamidot éjszakán keresztül való keverés után kiszűrjük, és a szürletből a dioxánt ledesztilláljuk. A maradék olajat 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 2x50 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A diklór-metános oldat nátrium-szulfáton való szárítása és bcpárlása után a visszamaradó szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 4,2 g cím szerinti kristályos vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 112t>C. C) N-/2-Amino-etil/-5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridín-p-toluolszulfonát só 9,95 g 5-benziloxi-N-(2-/benzil-amino/-etil)-l-/4-metoxi-benzil/-4-oxo-l ,4-dihidropiridin-2-karboxamidot és 7,7 g p-toluolszulfonsavat 100 ml me tanolban oldunk, és hozzáadunk 3 g 10%-os pallá diumos csontszenet, és a reakcióelegyen 45 -50UC on 6 óra hosszat hidrogéngázt buhorékoltatunk át Utána a reakcióelegyen 10 percig argongázt buboré koltatunk át. Szűrés és a szürlet bepárlása után a cím szerinti vegyület krémszínű kristályai válnak ki, amelyeket először 20 ml hideg metanollal és utána 50 ml dietil-éterrel mossuk. Kitermelés: 10,5 g, olvadáspont: 271°C. D) N-/2-Amino-etil/-5-hidroxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridin-2-karboxamid-dihidroklorid 5,42 g N-/2-amino-etil/-5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karboxamid-p-toluolszulfonát sót 50 ml hangyasavban oldunk, és 7,5 ml hangyasavat adunk hozzá, amely 2,2 ekvivalens sósavgázt tartalmaz, majd 150 ml dietil-éter hozzáadásával fehér kristályos anyagként kicsapjuk a terméket. Szűrés és 200 ml dietil-éterrel való mosás után 2,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 2g7°c E) /3S/Ú- ({ (í(2-í (/1,4-Dihidro-5-hidtpxi-4-oxo-2- -piridil|-kartoml)-imino} -etilj-aminoj -szulfonil)-amino^ -karbonil>2-oxo-3-azetidinilJ -karbamidsav-benzil-észter 10 15 20 4,38 /S/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-2-azetidinont szuszpendálunk 50 ml etil-acetátban, és hozzáadunk szobahőmérsékleten 2,83 g (klór-szulfonil/-izocianátot. Az elegyből 30 perc keverés után tiszta oldatot kapunk. 5.40 g N-/2-amino-etil/-5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karboxamid-dihidrokloridot 50 ml acetonitrilben 24 g (6 ekvivalens) N-metil-N-/trimetil-szilil/-trifluor-acetamiddal 50°C-on 1 óra hosszat keverünk. Utána az illékony anyagokat vákuumban eldesztilláljuk. A kapott olajos maradékhoz 50 ml etil-acetátot adunk. Az előbbiekben készített oldatokat lehűtjük 0 C-ra, és a második oldatot keverés közben hozzáadjuk az első oldathoz. Éjszakán át végzett keverés után 0°C-on hozzáadunk 200 ml izopropanolt, így a cím szerinti vegyület keverés közben krémszínű kristályos anyagként kiválik. Kitermelés: 8,77 g, olvadáspont: 145°C. F) /3S/-N-( f (^ (/3-Amíno-2-oxQ-l-azetidinil/-kar-boníl)-amino^ -szulfonil)-aminof -etil)-5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karboxamid-/trifluor-acetát/-só , 2 g /3S/-&-f (f(j2-(/l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karooniI)-amino ] -etil)-amíno j -szulfonil)- 25 -aminoj -karbonil)-2-oxo-3-azetidinilj -karbamidsav-benzil-észtert 20 rrd tioanizol és 40 ml trifluor-ecetsav elegyében 0°C-on 12 óra hosszat keverünk. Utána hozzáadunk 100 ml dietil-étert, mire a cím szerinti vegyület finom fehér kristályok formájában kiválik. Kiszűrjük, 50 ml izopropanollal és 100 ml dietil-éterrel mossuk, így 2,12 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 136°C (bomlás). G) (3S|Z/)-2-í (f l-|2-Amino-4-tiazolil/-2-(l 1- (Í(í(2- -í (/1,4-dmi(lro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridlnil/-lcan)o-25 nil Famino f -etil)-amino f-szulfonil)-amino j -karboniI)-2-oxo-3-azetidinil j -amino)-2-oxo-etilidén]j -amino)-oxil-2-metil-propionsav-/difenil-metil/-észter 4.40 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-á - > (2-/difenil-metoxi/-l,1 -dimetil-2-oxo-etoxi)-irnmo3^cetsavat és 40 3 g trietil-amint oldunk 150 ml acetanitrilben. Lehűtjük -30oC-ra, és cseppenként hozzáadunk 2,8 g difenil-klór-foszfátot, majd az elegyet 1 óra hosszat keverjük. , 6,13 g /3S/-N-(f (f /3-amino-2-oxo-1-azetidinil/-45 -karbonil)-amlno f -szulfonil>amino } -etil>5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karboxamid-/trifluor-acetát/-sót és 17 g N-metil-N-/trimetil-szilil/-trifluoracetamidot 100 ml etil-acetátban 2 óra hosszat keverünk. A tiszta oldatból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó olajat 2 óra hosszat szivatjuk 30°C-on 1,33 Pa (0,01 Hgmm) alatti nyomáson olaj vákuumban. A maradékot ismét oldjuk 100 ml etil-acetátban, és 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk —30°C-on az aktivált savhoz. Az elegyet 10°C-on 1 óra hosszat és 0°C-on 1 óra hosszat cc keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszama- 3 radó olajos anyagot 2n foszforsavoldattal 3 pH-ra állított jeges vízzel keverjük. A jeges vizet kidobjuk, és a maradékot jeges vízzel mossuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 7,8 g halvány sárgásbarna kristályos anyag. , r 60 H) (3S/Z/V2-J l-/2-Amino-4-tiazolil|-2-0 H) (} 14
