198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198 044 no)-karbonil J -2-oxo-3-azctidinil)-aminoi~-2-uxo-etilidén)-amino?-oxi)-2-nietil-propionsav-/difenil-metil/-észter r 0,88 g (2,0 mmól) (Z)-/2-aniino-4-tiazoliI/-a j (2- -/difenil-metoxi/i,l-dimctil-2-oxo-ctoxi) -Itnlno1 ■ecetsav 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,60 g (6,0 mmól) trietil-amint, majd utána -30°C-on és nitrogéngáz alatt 0,54 g (2,0 mmól) trifenil-klór-foszfátot adunk. Az elegyliez 30°C-on egy óra hosszat való keverés után 0,20 g (2 mmól) trietil-amint adunk és hozzácsepegtetjük az /S/-N- í 4-( 1 (/3-amino-2-oxo-l-azetidinil/-karbonil)-amino'"í -szulfonil)-2,3-dioxo-l-piperazinil j 5-hidroxi- 4-öxo-l ,4-dihidropiridin-2-karboxamid dimetil-formamidos oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat -10 °C-on és 17 órán keresztül 0°C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 40 ml etil-acetáttal és 20 ml jeges vízzel rázzuk össze. Mikor a pH-t híg sósavoldattal 1,5-re állítjuk, olaj válik le, amelyet elválasztunk az oldószertől, és vákuumban szárítjuk, fgy 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. F) (3S/Z/)-2-( | (l-/2-Amino4-tiazolio/-2-f (l { (v(4Í(/1,4-dihidrO-5-hidroxi4-oxo-2-piridil/-kar- T)onil)-amino^ -2,3-dioxo-l-piperazinil)-szulfonil} - -amino)-karbonilf-2-oxo-3-azetidinil)-amino-2-oxo-etilidén)-amino\ -oxi)-2-metil-propionsav-dinátriumsó 2»6 ml anizol és 13 ml trifluor-ecetsav elegyéhez -10°C-on 1,3 ^ (1,48 mmól) (3S/Z/)-2-()(l-/2-amino4-tiazolil/-2-í (1-í (| (4-/(/l 4-dihidro-5-hidroxi- 4-oxo-2-piridil/-karbonil)-amino | -2,3-dioxo-l-piperazinil)-szulfonil J -amino)-karbonil^ 2-oxo-3-azetidinil)-amino“l -2-oxo-etilidén)-amino J -oxi)-2-metil-propionsav-/difenil-metil/-észtert adunk, és az elegyet 0°C-on 2 óra hosszat keverjük. Az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Szárítás után 1,06 g trifluor-ecetsavas sót kapunk. Ezt a trifluor-ecetsavas sót 20 ml vízben szuszpendáljuk, és a pH-t 1 n nátrim-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. A fagyasztva szárított oldatból 1,10 g nyersterméket nyerünk, amelyet makropórusos sztiril/divinil-benzol kopolimeren középnyomású folyadékkromatográfiás körülmények között kromatografálunk vízzel eluálva. Kitermelés: 0,48 g. Ezt az anyagot még kétszer kromatografáljuk hasonló módon készített két másik mintával együtt. A második oszlopkromatográfiát makropórusos sztirol/divinil-benzol kopolimeren, a harmadikat Organogenen hajtjuk végre, mindkét esetben vízzel eluálva. Végső kitermelés 0,10 g, olvadáspont 300°C felett. 9. példa (3S/Z/)-3-() /2-Amino4-tiazoJil.-a-(2-/fluor-etoxi/-imino)-acetilf -amino)-N- f (3-W/l ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonii)-ammo:- -2-oxo-l-imidazoli(linil)-szulfonilj -2-oxo-l-azetidin-karboxamid-/N,N-diizopropil-N-etil-ammónium/-só 0,33 g (1,4 mmól) /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-(/2- -fluor-etoxi/-imino)-ecetsav 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0,19 g (1,4 mmól) N-hidroxi-benztriazolt és 0,18 g (1,4 mmól) N,N-dietil-N-etil-amint adunk. Az elegyhez 0°C-on hozzáadunk 0,29 g (1,4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és 1 óra hosszat keverjük. Utána 0,87 g (1,6 mmól) /3S/-3-amino-N-{ (3-| (/1,4-dihidro-5-hídroxi- 4-oxo-2-piridil/-karbonil)-amrno } -2-oxo-l-itnidazoli- 5 dinil)-szulfonil ) -2-oxo-l-azetrdin-karboxamid-/trilluor-acetát/ (1 . 2) só (lásd 1G) példa) és 0,41 g (3,2 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amin 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 2 óra 0°C-ra való keverés után az elegyet szobahőmérsékleten még 16 óra hosszat keverjük. 10 A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajat vízzel el dörzsölj ük, amíg a kristályosodás teljes lesz. A 0,82 g szilárd anyagot kiszűrjük, a szürlet pH-ját 6,1-re állítjuk, és fagyasztva szárítjuk. A sziiärd anyagot 40 1 c ml vízben szuszpendáljuk, és a pH-t 0,25 n nátriumhidroxid oldattal 6,0-ra állítjuk. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet fagyasztva szárítjuk. Két részlet fagyasztva szárított anyagot egyesítünk (körülbelül 0,6 g) és makropórusos sztirol/divinil-ben; ol kopolimeren vízzel és víz : acetonitril (95 : 5) 20 (léggyel eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, így 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 163— 65°C. 0. péWa ere 25 (3S/Z/)-2-( [ (l-/2-Amino4-tiazoliI/-2-{ (l-{ (í (3-I '(1,4 dihidro-5-hdroxi4-oxo-2-piridil/-acetil)^mt- VoJ -2-oxo-l -imidazolidinilj-szulfonilj -amino)-karbonil ^ -2 oxo-3-azetidinil)-amino j -2-oxo-etilidén)-aminö -oxi)-2-metil-propionsav-dinátriumsó A) l-Benzil-5-benziloxi-2-/ciano-metil/-4/lH/-piridon 30 2,0 g (6 mmól) l-benzil-5-benziloxi-2-/klór-me-lil/4/lM/-piridon 20 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 3,9 g (60 mmól) kálium-cianidot és 0,1 g 18-korona-6-ot (18-crown-6, 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekán) adunk, és az elegyet visszafolyanc tó hűtő alatt 2,5 óra hosszat forraljuk. A sókat kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát : pictanol (8 : 2) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, r melynek olvadáspontja: 175—180°C. 40 0) l-Benzil-l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridil-e cetsav 2,45 g (7,16 mmól) 1-benzil-5-benziloxl-2-(ciano-metil)4(lH)-piridon és 40 ml tömény (37%) vizes sósavoldat elegyét 70°C-on 4 óra hosszat keveri ük, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml 45 jéghideg vízben szuszpendáljuk. és a pH-t 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 2,0-ra állítjuk. A csapadékot kiszűrjük, jeges vízzel és dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A kapott 1,71 g nyers savat 20 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldatban oldjuk 2 n só__ savoldattal savanyítva (pH 1,8) újból, kicsapjuk, kiszűrjük és jeges vízzel mossuk. Kitermelés: 1,52 g. olvadáspont: 231—235°C. (’) 1-Benzil-l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridil-N-(2-oxo-1-imidazolidinil)-acetamid 9,29 g (35,83 mmól) l-benzil-l,4-dihidro-5-hidcc roxi-4-oxo-2-piridil-ecetsav, 0,28 g (1,79 mmól) N-hidroxi-benztriazol, 0,22 g (1,79 mmól) N-/dimetil-amino/-piridin, 3,62 g (35,83 mmól) N-amino-imidazolidinon és 8,13 g (39,41 mmól) diciklohexil-karbodiimid 115 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 4,99 ml (35,83 mmól) 60 trietil-amint adunk. A reakcióelegyet éjszakán keresz-12
