198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük, Szárítás után 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 160 185°C (bomlás). H) (3S/Z/)-2-t (í l-/2-Amino-4-tiazolil/-2- ({l- (f (í 4- -(/1,4-diludro-5'hidroxí-4oxo-2piridil/-metil)-2,3- -dioxo-1 piperazinil} -szulfonil)-amino) -karbonil)-oxo-3-az.etidinil^ -ámino)-2-oxo-etiliden} -amino)-oxiV2-metil-propionsav-/difenil-metil/-és/.ter . 0,57 g (1,3 mmól) /Z/-/2-amino4-tiazolil/-&i(2--difenil-metoxi/-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi) imino^ -ecetsav 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 30°C-on 0,39 g (3,9 mmól) trietil-amínt és 0,31 g (1,3 mmól) trifenil-klór-foszfátot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd utána még 0,39 g (3,9 mmól) trietil-amint és 0,98 g (1,3 mmól) /S/-3 antino-N-( ( 4-(/l ,4-dihidro 5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-metil)-2,3-dioxo-l-piperazinil j -szulfonil)-2-oxo-l-azetidin-karboxamid-p-toluolszulfonát-sót adunk hozzá. További 2 óra hosszat keverjük 10°C-on az. elegyet, majd 1,5 óra hosszat 0°C-on- Ezután vizet és etil-acetátot adunk hozzá, és a pH-t 3n sósavöldattal 1-re állítjuk. A csapadékot klszűijük, etil-acetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 0,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely ne k ol va d ás pon tj a: 130 190 C (bo m Iá s). I) (3S/Z/)-2-| l-/2-Amino4-tiaz.olil/-2- ([ l-(^((4- -(/l,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridil/-metil)-2,3- -dioxo-1-piperazinil} -szulfonil)-aminoi -karbonil)-2-oxo 3 azetidinilT -amino)-2-oxo-etiíidén l -amino)-oxi} -2-metil-propionsav-dinátriumsó 0,8 g (0,94 mmól (3S/Z/)-2-í( £ l-/2-amino4-tiazolil/-2-(4 l-í (j|4-(/] ,4-dihidro%-htdroxi4 oxo-2-piridil/-meth)-2,3-dioxo-l-piperazinil } -szulfonil)-amino } -karbonil)-2-oxo-3-azetidinili -amino)-2-oxo-etilidén”} -amino)-oxi} -2-metil-propionsav-/difeníl-nietil/észtcr 1,4 ml anizollal készített szuszpenziójához 10°C-on 7 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 30 ml dietil-étert, és a kapott csapadékot kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. A trifluor-ecetsavas sót vízben szuszpendáljuk, és a pH-t 2 n nátrium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldat fagyasztva szárításával 0,66 g nyersterméket kapunk, amelyet egy hasonló módon előállított mintával egyesítve (összesen: 1,55 g anyag) makropórusos sztirol/divinil-benzol kopolimeren középnyomású folyadékkromatográfiás körülmények között kromatografálunk. Ilymódon 0,34 g cím szerinti vegyülethez jutunk. Makropórusos sztirol/divinil-benzil kopolimeren végzett második oszlopkromatografálás 0,18 g cím szerinti vegyületet szolgáltat, amelynek olvadáspontja 242- 270°C. 7. példa (3S/Z/)-2-( í (1 -/2-Amino4-tiazolil/-2-í (1 -í ( Í3Í(/1,4- -dihidro-5 lndroxi-4-oxo-2-piridil/-metilén j^amlnö i-2- -oxo-1 imidazolidinil)-sz,ulfonilj -aminoj-karbonil j-2- -oxo-3-azetidinil)-amino} -2-oxo-etilidén)-amino}oxi)- 2-metil-nropionsav-dinátriumsó Op. 248°C (bomlik). 8. példa (3S/Z)-2-( i (1 -/2-Amino4-tiazolil/-2-| (1 -{(í(4Í(/1 4- -dihidro-5 hidroxi4-oxo-2-piridil/-karbont! j-amino j --2.3 dioxo 1 -piperazinilj-szulfonilj -aminoj-karbonil } -2-oxo-3-azetidinil)-amino 5 -2-oxo-etilidén)--anunoj.-oxi)-2-metil-propionsav-dinátriumsó A) 4,5-1)ibenziloxi-pirídin-2-karbonsav 11,8 g (28 mmól) 4,5-dibenziloxi-piridin-2-karbonsav-benzil-ész.ter 115 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 16 ml vizet és 35 ml 1 n kálium-hidroxid oldatot adunk. Az. oldatot éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 115 ml vizet, és a pH-t 1 n sósavoldattal 2,5 re állítjuk. A savat kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk így 8,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 203,6°C. B) 4,5-Dibenzi!oxi-N-/2,3-dioxo-l piperazinil/-piridin-2-karboxamid 7.1 g (21,17 mmól) 4,5-dibenziloxi-piridin-2- karbonsav, 0,29 g (2,12 mmól) hidroxi benztriazol és 2,73 g (21,17 mmól) N-amino-piperazin-2,3-dion 140 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. 15 perc keverés után 4,80 g (23,3 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 21 óra hosszat keverjük, 4,0 g diciklohexil karbamidot szűrünk ki, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 40 percig szétdörzsöljük, 240 ml tetrahidrofuránnal, szűrjük tetiahidrofuránnai mossuk, és vákuumban való szárítás után 7,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 231,1 C. C) /S/-(l ( (4^/4.5-Dibenziloxi-2-piridil/ karbonil)-amino}.' -2,3-díoxo-l -piperazinil )-szulfonil} -amino)-karbonil } 2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benz.il-észter 2.02 g (9,18 mmól) (S) 3 (/benziloxi-karbonil/-amino)-2-azetidinon 130 ml etil-acetáttal készített oldatához 1,43 g (10 mmól) (klór-szulfonil)izocianátot adunk, majd 1 óra keverés után 0°C-on 2,79 g (27,54 mmól) trietil-amint Ehhez az elegyhez hozáadjuk 4,10 g (9,18 mmól) 4,5-dibenziloxi-N/2(3-dioxo-l piperaziníI/-piridin-2-karboxamid és 5,4 g (27,54 mmól) N-metil-N /(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid 150 ml etil-acetáttal készített és előzetesen 1,5 óra hosszat kevert oldatát Éjszakán át szobahőfokon való keverés után 220 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez, és a pH-t (10,3-ról) 2-re állítjuk 3n sósavoldattal. Mikor az elválasztott szerves fázist nátrium-klorid oldattal kezeljük, a cím szerinti vegyület kiválik. Kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk, így 5,35 g anyagot kapunk. Ebből az anyagból 2,5 g-ot egy órán keresztül kevergetiink 25 ml víz és 37.5 ml aceton elegyével pH 6.3-on így 2,12 g cím szerinti vegyülethez jutunk. D) /S/-N- £ 44 í (/3-Arnino-2-oxo- I azetidinil/-karbonil) amino» -5zulfonil)-2,3 dioxo-1 -piperazinil 2 -5- -hidroxi-4-oxo-l ,4-dihidroniridin-2-karboxamiu 1,54 g (2 mmól) /S/ QI-£( í(4(Í4,5-dibenziloxi-2-piridil/-karbonil)-amino B -2,3-aioxo-1 -piperazinil) -szulfonil } -aminoj-karbrmil } -2-oxo-3-azetidnil)-karbaniidsav-benzil-észter 30 ml dirnetil-formamiddal készített oldatához 0,77 g palládiumos csontszenet adunk, és az elegyet 45 porcig hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo rétegen át kiszűrjük, a kapott oldatot a cím szerinti vegyület elkülönítése nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. E) (3f/Z/)2-( f (l-/2-Amino4-tiazo1il/-2 I (l{ (f(4 -(! 4 dihidrö-5-hidroxi4-oxo-2-piridil/-karbonil> -amino} -2,3-dioxo-I-piperazinilj-szulfonil} -ami-11 198 0*4 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60
