198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képlet rí új vegyuletek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek antibakteriális hatásúak. Az (1) általános képletben és a leírás során végig a képletekben használt jelölések jelentése a következő: R’ 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely karboxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy karboxicsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilesoport, és L -NH-CHr, -NI1-NH-CO-, -NH-CHk-C H~-NH-CO-, -NH-NHTO-NH-NH-CO-, (a), (b), (c), (f) vagy (gj képletű csoport vagy (2-oxo-l-imidaz.olidinil)-metilcsoport. Az aminocsoporton aeilezett, baktériumellenes béta-laktámokat ismertetnek a 2 716 677 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat, a 867 994 számú belga szabadalmi leírás, a 4 152 432, 3 97! 778 és 4 172 199 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A jelen találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, amelyek előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, N,N-dibenzil-etilén-diaminnal (benzatin), N-metil-D-glükaminnal, N.N'-bisz-(de-bidroabietil)-etilén-diaminnal (hidrabamin) és hasonlókkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is hasznosak, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál., A találmány szerint előállított vegyületek némelyike kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Ilyen esetekben kristályvizes formák képződhetnek. Az (I) általános képletük -laktámok legalább egy királis centrumot tartalmaznak -- ß -laktám-mag 3- -helyzetében lévő szénatomot, amelyhez az ecil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A jelen találmány az előbbiekben leírt olyan ß-laktämokra vonatkozik, amelyekben a ß -laktám-mag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiája azonos a természetes eredetű penicillinek (például a G-penicillin) 6-helyzetű szénatomjának konfigurációjával és a természetes eredetű cefamicínek (például cefamicin C) 7-helyzetű szénatomjának konfigurációjával. A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan racém keverékek is, amelyek az alőbb leírt P -laktámokat tartalmazzák. Az (1) általános képletű g -laktámok és gyógyszerészetileg elfogadható sóit Gram-pozitív és Gram-negatív organizmusok elleni hatással rendelkeznek. A jelen találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légzőszervi fertőzéseket is) leküzdésére használhatók emlős fajokban, így háziállatokban (például kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberekben. Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdésére valamely jelen találmány szerinti vegyüld emlősnek szükség szerint körülbelül 1,4 mg/kg/nap-tól körülbelül 350 mg/kg/nap-ig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/napig terjedő mennyiségben adható be. Mindez olyan beadási mód, amelyet eddig használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatására, alkalmazható a jelen találmány szerinti ß -laktárnoknak a haználata esetén is. Ilyen beadási módok a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás. Az (1) általános képletű ^laktámok (II) általános képletű 3-/védett amino/-2-azetidinon-származékokból állíthatók elő. A ((I) általános képletben és végig a leírás során az „R , jelzésű szubsztituens mindig valamilyen amino-védőcsoportot jelent. Ilyen csoportok jól ismertek a ß -laktám-kémia területén, és az illető kiválasztot csoport nem kritikus. A védőcsoportokra példaként a benziloxi-karbonil-, tritil-, és t-butoxi-karbonil-csoport említhető. Egy (II) általános képletű ß -laktám és egy (III) általános képletű izocianát — amelynek képletében Y jelentése valamilyen kilépő csoport, például klóratom reakciója a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet eredményezi. A reakciót előnyösen valamilyen inert szerves oldószerben, például etil-acetátban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, diklór-metánban, acetonitrilben vagy ezen oldószerek keverékében hajtjuk végre. Az ,,Y” kilépő csoportnak a kivár t (h) csoporttal való kicserélése a megfelelő (V) általános képletű nukleofil- ágens, adott esetben valamilyen bázis (például trietil-amin) jelenlétében történő használatával érhető el, és a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet eredményezi. Más módszer szerint a kilépő csoport kicserélése egy (IV) általános képletű vegyületnek egy (V) általános képletű vegyület valamilyen védett formájával való reagá'tatásával hajtható végre. A kicserélési reakciót követően a védőcsoportokat valamilyen szakterületen ismert technika alkalmazásával eltávolitva kapjuk a (VI) általános képletű vegyületet. Az (V) általános képletű vegyületek és az itt leírt összes reagens védett formái közé, amelyek 3-hidroxi-4-piridon-maradékot tartalmaznak, beletartoznak azok a vegyületek, amelyekben a hidroxilcsoport van védve, azok a vegyületek, amelyekben a hidroxilcsoport és a gyűrű-nitrogén van védve, és azok a vegyületek, amelyekben mindkét piridon-oxigén védve van. A védőcsoportokra példák szilil-(például trimeth-szilil-/, benzil és acil- (például acetil-)-csoportok. Amennyiben szililcsoportot használunk, akkor a későbbi védőcsoport eltávolítás hidrolízissel vagy fluoriddal kiváltott hasítással történhet. Amennyiben benzilcsoportot használunk, akkor a későbbi védőcsop őrt eltávolítás hidrogenolízissel hajtható végre. A- mennyiben acilcsoportot használunk, a későbbi vé: d'»csoport-eltávolítás hidrolízissel hajtható végre. Egy (VI) általános képletű vegyület védőcsoportjának szokásos technikákkal végzett eltávolítása a megfelelő (VII) általános képletű kulcsintermedierhez vagy ennek valamilyen sójához vezet. A részleges védőcsoport-eltávolítási reakció természetesen az éppen jelenlévő „R” védőcsoporttól függ. Amenyryiben például R4 jelentése t-butoxi-karbonil-védőcsoport, a védőcsoport eltávolítás egy (VI) általános 1 épletű vegyület valamilyen savval (például hangyasavval vagy trifluor-ecetsawal) való kezelésével hajtható végre. Amennyiben például R4 jelentése benziloxi-karbonil-védőcsoport, a védőcsoport-eltávolítás a (VI) általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével hajtható végre. Más módszer szerint az R4 védőcsoport eltávolítható egyidejűleg a többi piridon-védőcsoporttal együtt közvetlenül az előbb leirt helyettesítési reakciót követően 98 044 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
