198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Egy (VH) általános képletű intermediernek valamely megfelelő (I) általános képlet» termékké való átalakítására jól ismert acilezési technikák használ hatók. Példaként említhető technikákhoz tartozik egy (VII) általános képletű vegyiilet valamilyen (VIII) általános képletű karbonsavval vagy megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel végzett reakciója. A karbonsavval végzett reakció leggyorsabban valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid és valamilyen aktív észter in situ képzésére képes anyag, például N-hidroxi-benztriazol jelenlétében megy végbe. Olyan esetekben, amikor az acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karboxil-csoportokat) tartalmaz, szükséges lehet, hogy először ezeket a funkciós csoportokat védjük, majd utána hajtsuk végre az acilezési reakciót, és végül a kapott termék védőcsoportjainak eltávolítását. Az (I) általános képletű vegyiiletek előállítására szolgáló további másik szintézis a (X) általános képletű 3-az.ido-2-azetidinon-származékokat használja fel. Egy (X) általános képletű vegyüiet 1 -hely/.étébe (az előbb leírt eljárások alkalmazásával (egy -CO-N1I-SOj-R általános képletű csoportot bevive a megfelelő (XI) általános képletű vegyületet kapjuk, R Ch) általános képletű csoport. Egy (XI) általános képletű intermedier redukciójával a megfelelő (VII) általános képletű intermedierhez jutunk. A redukció katalitikus hidrogénezéssel (például csontszénre lecsapott palládium vagy platina-oxid jelenlétében) vagy redukálószerekkel, például cinkkel vagy trifenil-foszfinnal hajtható végre. Amint előbb leírtuk, ezekből a kulcsintermcdicrekből (VII) általános képletű vegyületekből) szokásos acilezési technikák alkalmazásával lehet előállítani az (I) általános képletű vegyíiletcket. Az < 'yan (XII) általános képletű vegyiilet amelynek képletében A6 jelentése egyes kötés az irodalomban leírtak szerint állítható elő, lásd Helv. Chim. Acta, 43, 469 (1960) és J. Mcd. Chetn., 17, 1 (1974). Az olyan (XX) általános képletű vegyiilet amelynek képletében A6 jelentése viniléncsoporfa (megfelelően védett (XXII) képletű vegyiiletnek a (megfelelően védett (XXIII) képletű aldehiddé való oxidálásával, az aldehidnek egy (XXIV) képletű vegyüiet karboxilcsoporton védett valamilyen származékával való reagálatásával és a védőcsoport eltávolításával állítható elő, így a (XXV) képletű vegyülethez jutunk. Az olyan (XX) általános képletű vegyiiletek — amelynek képletében A6 jelentése -Cfh- általános képletű csoport - valamilyen alkalmasan védett (XXVIII) általános képletű vegyüiet — amelynek képletében L jelentése valamilyen kilépő csoport, például 3 klóratom, brómatom, metánszulfoniloxi- vagy toluolszuífoniloxi-csoport — valamilyen claniddal történő reagáltatásával és ezt követő hidrolízissel majd a védőcsoport eltávolításával állíthatók elő, így (XXVII) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XXVIII) általános képletű vegyüiet egy (XXII) általános képletű (alkalmasan védett) vegyületből állítható elő a szakterületen szokásos módszerekkel (például tionil-kloriddal vagy metánszulfonil-kloriddal és trietil-aminnal). Az olyan (V) általános képletű nukleofil- reagensek, amelyek képletében L jelentése (a) vagy (c) képletű csoport, egy (XX) általános képletű vegyüiet valamilyen aktivált és adott esetben védett származékának 1-amlno-2-imidazolidinonnal történő reagáltatásával majd a védőcsoport eltávolításával állíthatók elő, így (XXIX) általános képletű vegyületeket kapunk. Az olyan (V) általános képletű nukleofil reagensek, amelyek képletében L jelentése (b) képletű csoport, előállíthatok úgy, hogy egy (LIV) általános képletű vegyiiletről szelektíve eltávolítjuk a nem-hidrazin-védőcsoportot, majd kapcsoljuk egy adott esetben védett aktivált (XX) általános képletű vegyülettel, és ezt követően a védőcsoport eltávolítása után egy (ÉVII) általános képletű vegyiilethez jutunk. Az olyan (V) általános képletű nukleofil reagensek amelyek képletében 1. jelentése -NH-NH-CO-csoport, a (EXII1) képletű, 1,4-dihidro-3 hidroxi-4-oxo-píridin-6-karbonsav valamilyen alkalmasan védett származékának felhasználásával állíthatók elő. A (LXIV) képletű 2 amino-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-piridin úgy állítható elő, hogy a (LXV) képletű 1,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-piridin-6-karbonhidrazid valamilyen védett formáját K. Ilenys és mtsai. eljárásával (Chem. Bér., 87, 1440 /1954/) a (LXIV) képletű vegyüiet valamilyen védett formájává alakítjuk át, majd a védőesoport eltávolítása után jutunk magához a (LXIV) képletű vegyiilethez. A (LXV) képletű vegyiilet úgy állítható elő, hogy a (LXIlí) képletű l,4-dihidro-3-lűdroxi-4-oxo-piridin-6-karbonsav valamilyen alkalmasan védett formáját valamilyen észterré (például etil- vagy metil-észter ré) alakítjuk, majd hidrazinnal reagáltatjuk, és eltávolítjuk a védőcsoportot. Más módszer szerint a (LXIII) képletű vegyüiet valamilyen alkalmasan védett aktivált formáját valamilyen egyszeresen védett hidrazin származékkal reagáltatjuk, és védőcsoport-eltávolítás után kapjuk a (LXV) képletű vegyületet. A (LXIV) képletű 2-amino-l .4 dihidro-5-hidroxi-4-oxo-piridint (vagy valamilyen alkalmasan védett származékát) (2-klór-etil/-izocianáttaI adott esetben valamilyen bázis (például trietil amin) vagy valamilyen szililező reagens jelenlétében reagáltatva a védőcsoport eltávolítása után a (LXVI) képletű 5-hidroxi-2-(3-/2-klór-etil/-ureido)-4-oxo-l ,4-dihidro-piridint kapjuk. Az olyan (V) általános képletű nukleofil reagensek amelyek képletében L jelentése -NH-CH., képletű csoport úgy állíthatók elő, Rogy a (LXV1II) képletű 2-/amino-metiI/-5-hidroxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridint (vagy annak valamely olyan származékát, amelyben a piridon-gyűrű alkalma ...in védve van, a primer aniinocsoport viszont „ nincs védve (2-kJór-etil/-izocianáttal reagáltatva, majd a védőcsoportot eltávolítva a (LXIX) képletű 5-hidroxi-2- É(3-/2-klór-etil|-ureido)-metili -4-oxo-l ,4 dihidropiridinné alakítjuk. A (LXVIII) képletű vegyüiet egy (alkalmasan vé198 044 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
