198038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 juk és a lepárlási maradékot etil-acctátböl átkristályosítjuk. így 69,6 g (75%) sárga kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 182 184 C, összegképlet: Cjjllj , N5Oé (463,45) b) lépés: 6-[3-Amino4-[|4-(ftálimido)-butÍril]-amino]-fenll]-4,5-üihi(]ro-5-meiil-3(2H)-piiidaz.inon (]3f képletű vegyidet) előállítása 15.8 g (34 mmól) (2) képletű vegyidet 350 ml etanollal készített szuszpen/.ióját 50 C hőmérsékleten 1.6 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 5 bar hidrogéngáz. nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után (kb. Sóra múlva) az. oldatot 350 ml diklór-metánnal hígítjuk és Supercel-szűrőn szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így 14,1 g (96%) sárgásbarna terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő lépésben. Olvadáspontja etanol acctonitri! 4:1 összetételű oldőszcrelegyből való átkristályosítás után 190 I'M °C. összegképlet: C23H23N504 (433,47) c) lépés: b-[2-(3-F'tálímido propil j-l H-ben/lmida zol-5-il )-4,5-dihidro-5-metil-3(2ll l-pirldazinon (/4/ képletű vegyidet) előállítása 14,1 g (3) képletű vcgyület 100 ml jégecettel készí tett oldatát 2 órán át visszafolyás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a bepárlási maradékhoz 200 ml etanolt adunk. A szuszpenziói szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük és a kapott csapadékot szűrjük. így 7.7 g (57%) szilárd terméket kapunk, amelynek olva dáspontja 260-261 "C. összegképlet: C33 Hj , ö3 (41 5,45) d) lépés: 6-[2-(3-Amino-propil) I M-benzimidazol-5- -il)-4,5-dihidro-5-metil-3(2lÍ)-piridazinon (/I/ képletű egyület) előállítása 25.9 g (62 minői) (4) képletű vegyidet és 16,0 ml (330 mmól) hidrazin-hidrát 300 ml etanollal készí tett szuszpenzióját másfél órán át visszafolyás közben forraljuk. A kapott sűrű szuszpenziót vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékhoz 100 ml etanolt adunk, és ismételten bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 200 ml telített kálium-karbonát oldatban felvesszük, és az oldatot 3 x 100 ml iz.opropanollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etanol-víz clegyből átkristályosítjuk és így 13,9 g (79%) színtelen terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 228,5 229,5 °C, a monohidroklorid olvadáspontja 209 211 °C, a dihidrokloridé 213 217 °C. összegképlet: Ci, H, ,N50 (285,35) 2. példa 6-[2-(3-Acetarnido-propil)-l H-benzimidazol-5-if]-4,5-dihldro-5-metil-3(2H)-piridazinon (/5/ képletű vegyidet) előállítása 0,5 g (1,75 mmól) (1) képletű vegyüld 20 ml jégecettel készített oldatához 0,34 ml (3,50 mmól) ecetsavanhidridet adunk, és az oldatot 45 percen át forraljuk. Az oldatot lehűtés után vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 10 ml vízben feloldjuk, és az oldat pH-ját 10%-os ammónia-oldattal pH - 9- re állítjuk. Az. így kapott oldatot 1/3 térfogatára pároljuk, majd jégfürdővel jelöltjük. A kivált sárga kris táiyokat szűrjük, majd 30 ml acetonitrillel felforraljuk, A visszamaradó szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 10 ml acetonitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,51 g (89%) színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 244 246 °C. összegképlet: C, ,112, bíjOj (327,39) 111 NMR-adatok (DMSO-d*. TMS) belső standard, ppm. 5 = 1,1 (d) 3H 1,85 (s) 3H I, 7-3,0 (in) 6H 3,1 3,4 (m) 2H 3,55 (t) IH 7,5-8,2 (m) 4H, 020- val kicserélhető II, 0 (s) 1H DjO-val kicserélliető 12,5 (széles) IH, DjO-val kicserélhető 3. példa N1 -Metil-N2 -ciano-N1 (3 [5-(4 metil-6 oxo-1,4,5,6- -tetrahidro-piridazin-3-il)-l H-ben/.iruidazol-2-il]•propill- guanidin (Jó/ képletű vegyidet) előállítása 0,5 g (1,75 minői) (I) képletű vegyület és 0,31 g (1,76 mmól) N1 metil-N2-ciano-ü fenil-izokarhamid 20 ml izopropanollal készített elegyét 3 órán át viszs/afolyás közben forraljuk. A reakeióelegyet még forrón szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, A halványsárga bepárlási maradékot szilikagélen dik (ír-metán metanol 9:1 összetételű oldószerc'eggyel kromatografáljuk, majd a fő-frakciót (Rf = = 0,29) bcpároljuk. így 0,42 g (65%) színtelen amorf terméket kapunk. összegképlet. Cj gM22 NbO (.366,43) H-NMR-adatok (CD3Dl). TMS) belső standard, ppm: ö 1,2 (d) 311 1,9-3,1 (m)6H 2,85 (s) 3H 3,3 3,7 (m) 3H 4,9 (széles) 4H D2 O-val kicserélhető 7,6-8,0 (m) 211 8,1 5 (s) IH pptn 4. példa N1 -izopropil-N3 -ciano-N'* -j3-[5-(4-nietil-6-oxo-l ,4-5,6 tetrahidro-ptridaziii-3-il) I H benzimidazol-2-il| •propil] guanidin (/7J képletű vegyület) előállítása 0,70 g (2,45 mmól) (I) képeiül vegyiiletből és 1.50 g (2,46 mmól) N1 -iz.oprnpil-N:-ciano-0-fenilzokarbayiidhól indulunk ki és a 3. példa szerint járunk el. így 0,43 g (44%) színtelen amorf terméket lapunk. (isszcgképlet: C2oH24N80 (394,48) 1 H NMR-adatok (l)MSO-d«, TMS) belső standard: 5 - 1,0-1,3 (2d) OH 1,8.3,1 (m)6H 3,2.37 (m) 3H 3,8-4,2 (m) IH 6,9 (d) IH kicserélhető D2O-val 7,3 (1) Ili kicserélhető O-val 7,6-8,2 (m) 3H 11,1 (5) 111 kicserélhető D2O-val 12,6 (széles IH kicserélhető l)2 O-val 5 példa I -Metil-amino-1 -(3-[5-(4-metil-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-pirída/.in-3-il)-l H-henzimidazol-2-il j-propilaminoJ-2-nitroetén (/8/ képletű vegyidet) előállítása 2,00 g (7,0 mmól) (I) képletű vegyület és 1,16 g (7,0 mmól) 1,1 -hisz(metil-tio)-2-nitro-etén 50 ml izo.rropanollal készített elegyét 1 órán át visszafolyás közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot vákuumban lepároljuk és a köztiterméket további tisztítás nélkül netil-amln metanollal készített 11 mól/1 koncentrá-98.038 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
