198038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.038 clójú oldatának 10 ml-évet kc/ejjük. A kapott oldatot 30 percen át visszafogás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A.bepárolásl maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 0,72 g (27%) sárga terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 168 170 C. összegképlet: C(«Hj 3N703 (385,43) ‘ll-NMR-adatok (DMSO-d«, TMS) belső standard. ő » 1,1 (d) 311, 1,9-3,1 (m) 9H 3,2-3.7 (m) 3H 6,7 (s) IH 7,6-8,2 (m) 3H 10,3 (széles) 2H kicserélhető DjO-val 11,1 (s) 1H kicserélhető DjO-val 12,6 (széles) Ili kicserélhető Dj O-val pp 6. példa N' -|3-lmidazol-4-ll)-propil j-N1 [3-j5-(4-metll-6- •oxo-1,4,5,6-tetrahldro-plr|dazin-3-ll>-l H-ben/imldazol-2-ilj-propllj-guanldin (/9| képletö vegyüld) előállítása 0,77 g (1,58 mntól) N*-|3-(5-(4-metll-6-oxo-l ,4,-5,6-tctralildro-pirldazln-3-ll)-11 l-bcnzlmidazol-241 I-propilj-S-metit-lzotlurónium-jodld és 0,20 g (1,59 mmól) 3-(lmldazol-4-ll)-propíl-amin 30 ml plrldlnnel készített oldatát 3,5 órán át vlsszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a bepárlásl maradékot szilikagélen etll-acctát-metanol-ammóniuni-klorlddal telített ammónia-oldat 50:47,5:2,5 összetételű oldószereleggyel kromatografáijuk. A fő-frakciókat (Rf=0,39) vákuumban bepároljuk, a bepárlásl maradékot 10 ml telített kálium-karbonát oldatban feloldjuk, és a vizes fázist 3 x 20 ml Izopropanollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Így 0,32 g (47%) színtelen amorf terméket kapunk. összegképlet: Ca j H, » N „O (435,53) 'H-NMR-adatok (CDjOD, TMS) belső standard: 6= 1.2(d) 3H 1,7-3,7 (m) 15115,2 (széles) 6H kicserélhető Dj O-val 6,95 (s) 1H 7,4-8,2 (in) 4H ppm 7. példa N^-Clano-N1 43-[5-(4-mctll-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahldro-plrldazin -3-iI)-11 l-bemzlmidazol- 2-1! j-propü J-guanldln (/I0| képletö vegyüld) előállítása 0,50 g (1) képletű vegyületből és 0,30 g (1,86 mmól) Ni-clano-0-fcnll-lzokarbamldból Indulunk ki és a 3. példa szerint Járunk el. A nyersterméket sziU- kagélen etii-acetát-etanol-ammónla-oldat 70:30:2 őszszetételű oldószereleggyel kromatografáljuk és így 0,31 g (50%) sárga amorf terméket kapunk, összegképlet: C, 7H20N#O (352,40) 'H-NMR-adatok (CD3OD, TMS) belső standard: fi • 1,2 (d) 3H) 1,9-2,3 (m) 2H 2,5-3.7 (m) 7H 4 9 (széles) 5H, kicserélhető Dj O-val 7,6-8,2 (m) 3H ppm 8 8. példa N1 -Benzil-N1 ctano- N3-[3-[5-(4-mdll-6-oxo-l ,4,5- 6-tetrahldro-piridazin-3-Í!)-1 H-benzlmldazol-2-llj-propllj-guanldin (/11/ képletű vegyület)előállítása 0,44 g (1,54 mmól) (1) képletű vegyillet és 0,43 (1,71 mmól) N'-benzll-N*-clano-0-fenll4zokarbamld 20 ml izopropanollal készített oldatát 4 órán át vlsztzafolyás közben forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékleten hűtjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel el-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 különítjük és metanolból átkristályositjuk. így 0,28 g (41%) színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 270 °C. összegképlet: Cj4 Hj , NsO (442,52) 'H-NMR-adatok (DMSO-d*. TMS) belső standard: fi « 1.1 (d)3H 1,9-2,2 (m) 2H) 2,3- -3,1 (m) 4H (3,2-3,6 (m) 3H 4,5 (d) 2H 7,3-8,0 (m) 9H, IH kicserélhető Dj O-val 8.1 (t) IH kicserélhető Dj O-val 11,0 (s) IH, kiese.' rélhető Dj O-val ppm 9. példa N1 -metll-N1 -benzoll-N3 (3-J5-(4-metll-6-oxo-l ,4,5- 6-tetrahldroplrazln-34I)-IH-benzlmldazol-2-l!]-propil]-guanidin előállítása a) lépés: N,-Benzoil-N'[3-(5-(4-metll-6-oxo-1,4,-5,6-tetrahldroplrazln-3-ll)-1 H-bcnzlmldazpl-2-llJ* proptlj-D-fenll-lzokarbamld előállítása 0,50 g (1,75 mmól) (I) képletű vegyület és 0,56 a (l/’f* mmól) N-(benz(ál)-dlfenll-lmldo-kttrbonát 20 ml Izopropanollal készített szuszpenzióját 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, hideg Izopropanollal mossuk é$ vákuumban szárítjuk. így 0,70 g (79%) színtelen szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 125 C. ösrzegképlet:CjjHjjNjOj (508,58) b) lépés: N' -metll-N1 -bcnzoll-N3 [3-|5-(4-metil-6- -oxo-l ^.S.fi-tetrahldro-plridazln^^lH-benzimidazol-i-lil-propilguanldin (/I2/ képletű vegyület) előállítása 0,63 a (1,23 mmól) 9, példa a) lépése szerinti vegyület 20 ml metanollal készített szuszpenziójához metll-amln-metanollal készített 11 inól/1 koncentrádójú oldatából 1,5 ml-t (16,5 mmól) adunk, és a rcakdó elegye! 4 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott sárga olajat szilikagélen dlkló-metán-metanol 9:1 összetételű oidószereleggyel kromatografáljuk, majd a fő-frakdót (Rf * « 0,52) bepároljuk. így 0,48 g (87%) színtelen amorf szilárd terméket kapunk, összegképlet:Cj4Hj7N70j (445,52) 1 ti-NMR adatok (DMSO-d«, IMS) belső standard: fi » 1,15 (d) 3H 2,0-3,2 (m) 6H 2,95 is) 3H 3,3-3,7 (m) 3H 5,0 (széles) 4H, kicserélhető Dj O-val 7,3-8,3 (m) 8H ppm 10. példa N* -Metll-N1 [3-[5-(4-metil-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahldro-pirldazln-341> 1 H-benzimidazol-241 J-propil j-N1 - -fenll-szulfonil-guanldin (/13/ képletű vegyület) előállítása a) lépés: S-Metil-N'[3-[5-(4-metll-6-oxo-1,4,5,6- -tetrahldroplridazln-341)-1 H-benzimldazoI-24M-propilj-N1 -fenll-szulfonil-lzokarbamid előállítása 0,50 g (1,75 mmól) (1) képletö vegyület és 0,56 g (1,75 mmól) N-(fenil-szulfonll)4mino<littoszénsavdlmetil-észter 20 ml Izopropanollal készített szusz«át 50 °C hőmérsékleten 9 órán át keverjük. ószert vákuumban lepároljuk és a kapott olajat szilikagélen dikIór-metán-metanol-9:l összetételű oldószer eleggyel kromatografáljuk. A fö-frakdót (Rf • 0,55) vákuumban bepárofjuk, és (gy 0,85 g (97%) sárga amorf szilárd terméket kapunk. 8
