198038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.038 2) A hemodinámiás sajátságok to Wvo (altatott tengerlmalac) modellen végzett vizsgálata (W. Steinbrecher et al., Blutdruek-Blutfluß, Geselschaft für erfahrungstransfer ln der Biomeßtechnik Biomeßtechnik Verlag 7806 March, 1986, 138,0.) Az állatokat metánnal (1,5 g/kg) altattuk. A térfogat szerint ellenőrzött lélegeztetéshez a tracheát kamilöztük. Ezt követően operációs módszerrel mindkét karotlszt szabaddá tettük, a jobb karotíszba Tip-katétert (3F) vezettünk, amelyet folyamatos nyomásregisztrálás közben az aorta ascendeszen keresztül a bal kamrába vezettünk. Az aortabillentyűu való sikeres áthatolást a tipikus balkamra nyomásgörbe megléte igazolta, A bal karotíszon át egy ternüsztoros érzékelőt juttatunk az aortaívbe a termodíludós méréshez. Az érzékelőn az artériás vérnyomás mérésére alkalmas kivezetés is található. (A ternüsztoros érzékelő 3F, F, Edwards típusú). A hideg oldatot (0,2 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldat, hő- 5 mérséklete 15 °C jobb véna jugulariszon a jobb pitvar előtt katéterrel vittük be. Az EKG-felvételt 1. elvezetésben készítettük. Valamennyi anyagot fiziológiás konyhasó oldatban oldottuk és a kapott oldatokat a bal véna jugulariszon át infundáltuk, 0,02 ~ mlfperc infuzióstérfogattal. Ezt a műveletet a hemodináiniás körülmények állandósulás és 2 tug/kg im. Metoprolollal végzett béta-blokád után végeztük. V alamennyi keringési paramétert direkt-írón keresztül folyamatosan mértük. A pulzus-frekvenciát az l KG-ből, a kontraktilitást (dp/dt) térfogatgórbéből, •J5 a szív perctérfoga tot a termodiluciós görbéből határoztuk meg. A mérési eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze. 20 2. táblázat A vegyület Dózis A kontrolihoz viszonyított maximális változás példaszáma Ozg/kg/min) Kontraktllitás Koronáriaáramlás Szívfrekvencia dp/dt ____ 1 10 ♦ 38%-25% ♦ 30% 6 Pímobendan 10 ♦ 97%- 1 S% * 17% (referens) 10 ♦ 10%-51% * 3% 3) A találmány szerinti vegyülctek foszfodiészteráz (PDE) gátló hatásait a marhaszívből foszfodíészteráz III típusú enzimmel (Sigma Chemie, NSZK) W. Diedesen és H. Weisenberger (Arzneim.-Froschung 31, 177 (1981))(A módszer), illetve M.A, Appleman 35 és W.L. Terasaki (Adv. Cyclic Nucl. Rés. 5, Raven Press, New York 1975, 153 v.) (B módszer) módszerével határoztuk meg. A kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze, ahol a PDE-IH gátlását %-ban fejeztük ki. 3. táblázat A vegyület példaszáma Módszer Koncén 10'7 10' (ráció ímóljl) 6 10-5 )04 1 A 0 0 7 10 B 0 0 0 4 Pimobendan A 7 15 30 __ (referens) B — 5 19 57 A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről. 1 1. példa 6-[ 2-(3-Amino-propll)-1 H-benzimidazol-5-111-4,5- -dlhldro-5-metil-3(2H)-piiídazinon (/If képlett! vegyület előállítása ■) lépés: 6-f3-Nitro-4-l(4-(ftálÍTnldo>butirilJ-amlnno|-fenilJ-4,5-dihidro-5-metiI-3(2H)-plridazinon Q2! képletű vegyület) előállítása 49,7 g (200 mmól) 6-(4-amlno-3-nitro-fenil)-4,5- -dihidro-5-metil-3(2H)-plridazinon és 52,9 g (210 55 mmól) 4-ftáIírnido-vajsavklorfd 500 ml piridinnel készített oldatát 4 ó,án át 100 °C belső hőmérsékleten keverjük, A reakclóelegyet lehűtjük és 1500 ml jes vízre öntjük, majd az elváló olajat 2x1000 ml diór-nretánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 250 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szá- 60 rítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban bepárol-6
