198038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 kai - így pl. klór-, bróm- vagy jódhidrogén savval, foszforsavval, metafoszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval szerves savakkal így pl. hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, fenil-ecetsavval, bórsavval, dtromsavvai, fumársavvaí, metán-szulfonsavval, embonsawal és más savakkal. A találmány szerinti vegyületekből bármelyik tetszés szerinti módszerrel gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A találmány továbbá kiterjed a legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására is. E készítményeket a szokott módon egy vagy több a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott vivőanyag és hígítószer felhasználásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületekből orális, bukkális, helyi, parenterális vagy rektálls készítményeket állíthatunk elő. Orális készítményeket megfelelő hígítószerek alkalmazásával a szokott módon állítunk elő. Ilyen készítmények lehetnek pl. a tabletta, por, oldat, szirup vagy szuszpenzlós -készítmények. A szokásos módon előállított bukkális készítményt tabletta vagy levél alakban használjuk. A találmány szerinti vegyületeket parenterális adagolás esetén bolus injekció vagy folyamatos Infúzió alakjában alkalmazhatjuk. Az. injekciós készítményeket egységdózis formában ampullában vagy az egységdózis többszörösét tartalmazó készítmény alakjában tartósítószer hozzáadásával állítjuk elő. A szuszpenziós, oldat vagy emulziós készítményeket olajos vagy vizes vivőanyagokban alkalmazhatjuk, amelyek adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokat így pl. szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálő segédanyagokat - tartalmaznak. A hatóanyagot por formában tartalmazó készítmény esetén alkalmas vivőanyaggal, pl. steril, pirogénmentes vízzel is készíthető közvetlenül felhasználásra megfelelő készítmény. A találmány szerinti vegyületeket rektálls adagolásra szánt készítményekké is alakíthatjuk. Ilyen készítmények pl. a kúp és retenciós beöntéses készítmények, amelyek szokásos kúpalapanyagokat - így 198 038 pl. kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó he® -ylleg alkalmazható készítmények a krém, gél, lemosószerek, por, spray vagy kenőcs készítmények. Orális készítmények esetén a találmány szerinti vegyüietek alkalmas napi dózisa 1 A részletben, öszszesen 5 ing től 1 g/nap-ig terjed, a kezelt állapotától in függően. Mindazonáltal a megadott mennyiségtől egyedi esetben a hatóanyaggal, az adott készhménynyel szemben mutatott egyedi sajátságoktól függően az adagolás időpontja és időszakai tekintetében is, el lehet térni. így pl. lehetséges, hogy bizonyos esetekben a fent megadottnál kisebb, más esetekben 15 pedig nagyobb hatóanyag mennyiségére van szükség. A találmány szerinti (1) általános képletfl vegyületek jó orális biológiai hozzáférhetőségük mellett, értékes farmakológia! tulajdonságokkal, nevezetesen kardiovaszkuláris, különösen pozitív inotróp és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. így a kü- 20 lönféle szokásosan alkalmazott farmakológia! modelleken kiváló kardiotóniás hatást mutatnak. így pl ln vitro Izolált, átáramoltatott Langendorff szív preparátumon vagy ln vivo altatott tengerimalacon jelentős kontraktilltás-fokozódást okoznak. E vegyüietek biológiai hatékonyságát az alábbiak- 25 ban illusztráljuk az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. Izolált, átáramoltatott LangendorfT-szív preparátumon (tengerimalac) végzett kísérletek A találmány szerinti vegyüietek hemodlnámiás hatásait a Langendorff-féle Izolált, perfundált tengerimalac szív modellnek P. R. Beckett (J. Pharm. Pharmacol. 22, 818 (1970)) és R.M. Abel, R.L. Reis (Clrc. Rés. 27, 851 (1970)) szerinti módosításait figyelembe véve határoztuk meg. A spontán működő tengprimalac szív bal kamráját katétereztük és a 35 vizsgálandó vegyületnek fiziológiás konyhasó-etanol 9:1 arányú elegyével készített 10'4 és 10 ® mófl közötti koncentrációjú oldatával 8.103 Pa állandó perfúziós nyomással átáramoltattuk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. 40 1. táblázat A vegyület Koncentráció-A kontrolihoz viszonyftott maximális változás példaszáma tartomány KontraktiHtás Koronáriaáramlás Szívfrekvencia dp/dt (mól/l) 1 10®-10'4 ♦ 76% *25% ♦ 11% 6 Plmobendan 10'7-10 5 + 161% ♦52% ♦ 20% (referens) 107-10-5 ♦ 99% *76% ♦ 8% 5
