198038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 ban vagy acetonitrilben emelt hőmérsékleten, különösen az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén reagáltatjuk. 3) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és n jelentése azonos a fent megadottal és A jelentése egy (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése azonos a fent megadottal, olyan módon állítjuk elő, hogy egy kapott (la) általános képletű vegyületet ahol a képletben R1 és n jelentése azonos a fent megadottal és A jelentése Itidrogénatom egy (Ili) általános képletű acilezőszerrel — ahol a képletben R3 jelentése azonos a fent megadottal és Y jelentése halogénatom, különösen klórvagy brómatom, (e) általános képletű csoport, egy olyan azol vagy benzazol nitrogénatomján át kötődő csoport, amelynek az öttagú gyűrűjében legalább két nitrogénatom vágy vagy hidroxllcsonort - reagáltatunk. Azolra vagy benz.azolra az alábbiakat nevezzük meg példaként: Imidazol-, 1,2,4-triazol-, tetrazol-, benzhnidazol- vagy benztrlazolgyűrű. Abban az esetben, ha acilezőszerként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Y jelentése hidroxilcsoport, célszerűen olyan aktiváló szert alkalmazunk, amely a karbonsav acilező potenciálját fokozza. Alkalmas aktiváló szerek a vízelvonó és vízmegkötő szerek — így pl. a karbodiimidck — vagy olyan reagensek, amelyek a karbonsavat a megfelelő, adlezőszerként működő savhalogeniddé, anhidriddé, vegyes karbonsav-szénsav anhidriddé vagy azoliddé alakítják, így pl. foszgén, klór-hangyasavészter vagy N,N -karbonil-diimidazol. A (Ili) általános képletű adlezőszer és az (1) általános képletű vegyület - ahol a képletben R1 és n jelentése a fent megadott és A jelentése hidrogénatom reakdóját célszerűen valamilyen inert oldószerben - így pl. egy halogénezett szénhidrogénben, éterben, piridinben, dimetil-formamidbart vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, -20 °€ és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (Ili) általános képletű adlezőszer és az 0) általános képletű vegyület mólaránya általában 3:1 és 1:1 közötti, előnyösen 2:1 és 1:1 közötti. Abban az esetben, ha acilezési reakcióban sav képződik, célszerűen valamilyen savmegkötőt — így pl- egy tercier amint, pl. trietil-amint vagy piridint adunk a reakdóelegyhez. 4) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és n jelentése azonos a fent megadottal és A jelentése egy (b) általános képletű csoport - ahol a képletben R3 és B jelentése a fent megadott - két különböző módon állítjuk elő. 4a) Egy kapott fia) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R* és n jelentése azonos a fent megadottal - egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben B és R3 jelentése azonos a fent megadottal és L jelentése egy kilépőcsoport, például alkil-tio-, aril-tio-csoport, alkoxi- vagy ariloxi-csoport - kezelünk. Előnyös kilépőcsoportok a fenoxi- és a metíl-tio-csoport. A reakcióban a reakciópartnereket előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és a reakdót valamilyen oldószerben, magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer visszafolyási hőmérsékletén hajtjuk végre. 4b) Egy kapott fia) általános képletű vegyületet — ahol a képletben és n jelentése azonos a fent megadottal - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben B és L jelentése a fent megadottal azonos k.-zelünk, majd az így kapott (Xlll) általános képletű vegyületet ahol a képletben R1, B, L és n jelentése azonos a fent megadottal — egy (VI) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben R3 jelentése azonos a fent megadottal - reagáltatunk. E módszer else lépésben a reakdópartnereket ekvimoláris inenynyliégben valamilyen inert, aprotikus oldószerben - így pl. acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dime til-szulfoxidban — reagáltatjuk. A reakciót 20 °C és az alkalmazott oldószer vísszafoiyásí hőmérséklete kötött! hőmérsékleten, előnyösen 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A második lépésben alkalmazott reakdókörülmények a 4a) változatban ismertetettekkel vannak összhangban, A (VI) általános képletű amint előnyösen nagy fölöslegben, különösen előnyösen 5 10-szeres feleslegben használjuk. Áz intermedierként fellépő (XIII) általános képletű vegyületet ahol a képletben R , B, L és n jelentése azonos a fent megadottal — a szokott módon elkülönítjük, előnyösen azonban elkülönítés és tisztítás nélkül (VI) általános képletű vegyülettel tovább reagáltatjuk. 5) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket. amelyek képletében R1 és n jelentése azonos a fent megadottal és A jelentése (c) általános képletű csoport ahol R3 jelentése azonos a fent megadottal- olyan módon állítjuk elő, hogy 5a) egy kapott (la) általános képletű vegyületet ahol a képletben R1 és n jelentése azonos a fent megadottal egy (VII) általános képletű vegyülettel ahol a képletben L és R3 jelentése azonos a fent megadottal -■ reagáltatunk. További lehetőség, hogy 5b) egy kapott (la) általános képletű vegyületet ahol a képletben R3 és n jelentése azonos a fent megidottal — egy (VIII) általános képletű vegyülettel - ihol a képletben L jelentése azonos a fent megadottal- reagáltatunk, és az így kapott (IX) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R1, n és L jelentése azonos a fent megadottal - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R3 jelentése azonos a fent megadottal kezeljük. A (VII) és (VIII) általános képletben L jelentése, mindkét fenti eljárásban, előnyösen alkil-tio-csoport, különösen metil-tio-csoport. A (VII) és (Vili) általános képletű vegyületeket az (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen ekvimoláris menynyiségben használjuk. A reakciót poláris oldószerben- így pl. acetonitrilben, piridinben, dimetil-formamidban vagy alkoholokban, előnyösen szekunder vagy tercier alkoholokban, - így pl. izopropanolban —, magasabb hőmérsékleten, különösen visszafoiyási hőmérsékleten végezzük. A kétlépéses eljárás második lépésében a (IX) általános képletű közti terméket a (VI) általános képletű amin nagy feleslegével, előnyösen 10- 30-szoros feleslegével, valamilyen oldószerben - ennek milyensége a reakció sikere szempontjából közömbös magasabb hőmérsékletén reagáltatjuk. A különböző eljárások szerint kapott vegyületeket a szokott módon különítjük el és tisztítjuk, így pl. átkristályosítással, kromatográfiás módszerekkel, valamint más ismert módszerekkel. A különböző eljárásokkal kapott vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatjuk át. Ilyen sókat képezhetünk pl. ásványi savak-198.038 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
