198037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(4-htt-1-piperazinil)-5,8-kinolindion-származékok és az ezeket tartalmazó agyógyszászati készítmények előállítására
1 2 tönieg% koncentrációban használjuk, Ezeket a hatóanyagokat beadhatjuk inhalálással, hagyományos aeroszol formulázásokat használva. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 5.8- Kinxalin-dion 9.2 g 5,8-dllűdroxi-kinoxalin és 16,2 g ezüst-oxid 300 ml p-díoxánnal készült keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 75 ml acetonnal felszuszpendáljuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk, így 8,0 g mennyiségben a 172 - 173 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. példa 4-(5,8-Dihidro-5,8-dioxo-6-kinoxalinil)-l-piperazin--karbonsav-etilészter 160 mg 5,8-kinoxalin-dion és 316 mg 1-plperazin-karbonsav-etilészter 10 ml dioxánnal készült elegy ét 3 órán át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, dietil-étérrel mossuk és szárítjuk, Így 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 180 -195 °C olvadáspontú (bomlik) vörös csapadék formájában. 3. példa £4-[3-(Trifluor-mctil)-fenil j-1 -piperazinil}-5,8-kinoxaün-dion 160 mg 5,8-kinoxalin-dion és 460 mg l-[3-(trifhior-metil)-fenil]-i -piperazin 10 ml dioxánnal készült elegyét 3 órán át keverjük, majd 20 ml dietil-éterrel hígítjuk és egy további órán át keverjük. Ezt követően a csapadékot kiszűrjük, 110 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 165 1 90 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában. 4. példa 6-[4-(Fenil-metil)-l-piperazinilj-5,8-kinoxalin-dion 160 mg 5,8-kinoxalin-dion és 352 mg l-benzi!-piperazin 10 ml dioxánnal készült egyét 3 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrek mossuk és szárítjuk. Így 100 mg mennyiségben a 165-168 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. példa 6-[4-(2-Berizotiazolil-l-piperazinil]-5,8-kinoxalin-dion 640 mg 5,8-kinoxalin-dion és 876 mg l-(2-benzotiazolil)-1 -piperazin 40 ml dioxánnal készült elegyét 24 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, 650 mg mennyiségben a 104-105 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapva. 6 6. példa 5.8- Kinolin-dion 23.2 g 5-hidroxi-kinolin 1600 ml metanollal készült oldatához jeges fürdőn összesen 36 g kálium-dihidrogén-foszfát és 96 g (II) képlet ű nitrozó-diszulfonátsav-káliumsó 8,8 liter vízzel készült elegyét adjuk öt adagban 1 óra leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1500 1500 ml kloroformmal négyszer extra háljuk. Az egyesített extráktumot szárítjuk alumí lium-oxidon átszűrjük és szárazra pároljuk. így 12,0 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyből malítikailag tiszta, 110 °C olvadásponté termék nyerhető petroléterből végzett kristályosítás útján. 7. példa 6- { 4 [3-(Trifluor-metil)-fenil|-l-piperazinilí -5,8-kinolin-dion 1,1 g 5,8-kinolin-dion 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához keverés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3,45 g 1-[3-trifluor-meiil)-fenilj-l-piperazin 25 ml 1,2-dimetoxi-etánna) készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 30 percen át keverjük, majd 1 g ezüstoxidot adunk hozzá és a keverést 48 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a 1 zűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, majd a csapadékot kiszűrjük. Ezt a csapadékot ezután etil-acetátban forraljuk, majd (fhűtjük cs a kivált naracsszínű anyagot elkülönítjük. Így 1,45 g mennyiségben a 186 188 °C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk. 8. példa 4-(5.8-Dihidro-5,8-dioxo-6-kjnolil)-l -piperazin-karhonsav-etil-észter Keverés közben 2,37 g 1-piperazin-karbonsav-etil-íszter 25 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához iseppenként hozzáadjuk 1,1 g 5,8-kinolin-dion 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a keverést 30 percen át folytatjuk. Ezt követően 1 g ezüst-oxidot adagolunk, majd a kiszűrt csapadékot diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot elegyítjük, majd bepároljuk, etil-acetáttal eldörzsöljük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt az anyagot ezután kromatografáljuk, először diklór-metánnal, majd etil-acetáttal eluálva. Az aktív frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, 817 mg mennyiségben a 192-194 °C olvadásponté (bomlik) cím szerinti vegyületet kapva. 9. példa 6 |4-(Fenil-metil)-l-piperazinil]-5,8-kinolin-dión Keverés közben 1,1 g 5,8-kinolin-dion 100 ml 1,2- -óimetoxi-etánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,64 g I (fenil-metil)-l-piperazin 25 ml 1,2- -dimetoxi-etánna! készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a keverést 30 percen át folytatjuk. Ezután 1 g ezüst-oxidot adagolunk, majd a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljiik. Ekkor narancsszínű csapadékot kapunk,amelyet síiükagélen diklór-metánnal töltött oszlopon kromatografálunk, etil-acetáttal eluálva. 5 ml és 100 ml köziüti térfogatú frakciókat szedünk. A frakciókat szilikugél-lemezeken vékonyréteg-kromatografiás vizsgálatnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetátot használva. Az azonos minőségűnek bizonyuló frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kisebb mennyiségű komponenst félretesszük (lásd a 10 példát). A nags óbb mennyiségű komponenst szárítjuk. Így 295 ma mennyiségben a 167- 160 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a vegyület a 6-izomer, amelynek NMR-spektrumában a jellegzetes csúcs a 6,20 ppm (7-H). 98.037 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
