198037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(4-htt-1-piperazinil)-5,8-kinolindion-származékok és az ezeket tartalmazó agyógyszászati készítmények előállítására

1

2

sál nagynyomású folyadckkroinatogratálassal végezzük, e célra az IBM Instruments cég által szállított 5 in.4cm.25 cm-es oktadedl-szjUcium-dioxid oszlopot, illetve folyadék fázisként ecetsavval pH 3,0 érték i o beállított 70 80%-os vjz.es metanolt használva. Amikor a mozgó fázist 1,0 ml/porc sebességgel szivalytyúz.zuk, az. LTB4 és az 5 HETE 270 nanométeres, illetve 236 nanométeres abszorbancia útján mutatható kj

Meghatározzuk az ETB4 és az 5-HETE mennyiségét a kontrollal összehasonlításban és az eredményeket a kontroll százalékában fejezzük ki. Minél kisebb ez a százalékos érték,annál aktívabb a vegyidet.

Néhány jellegzetes (íj általános képletű vegy illettel kapott eredményt a következő II. táblázatban adjuk meg.

jl. táblázat

lmmunológiailag ingerek tengerimalac ueutrofil-sejtek általi neulrophíi-lipoxigenáz kiválasztás gátlása Kísérleti vegyidet Kontroll %-a

_____________________________LTB45 llHTIi

6-AfT(Trifiuor-metil)-fenil]- 0 1,6-I -piperazinílÍ-5,8-kjnoxalin-dion 6-[4-(I'enil-metÍl)-l-piperazinilJ-5,8 8 53,9

-kiuoxalin-dion

6-[4-(2-BenzotiazoIil)-l-piperaz,i- 8 67,2

nil j-5,8-kinoxalin-dion

6-{4-[3-(Trjl1uor-metil)-fenil|-l- 5,7 11,9-ptperazjnil)-5,8-kinolin-dion

6- [4-(2-Benzoxazolil)-l -piperazinil]- 8 36,9-5,8-kinolin-dion

7- |4-(2-Benzoxazolil)-i-piperazinil|- 35,8 22,7-5,8-kinolin-dion

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyiiletek tehát rendkívül előnyösen hasznosíthatók emlősöknél napi mintegy 0,1 100 míg testtömegkiloggramm dózisban. Optimális eredmények elérése céljából előnyös lehet a napi mintegy 0,1 --25 mg/kg dózis. Olyan dózisegységeket célszerű alkalmazni, hogy 24 órás periódusra vonatkoztatva mintegy 70 kg súlyú egyed mintegy 7 mg - 1,8 g hatóanyaghoz jusson. Természetesen a beadást úgy célszerű beállítaiji, hogy optimális terápiás eredményekhez jussunk. így például naponta beadható számos osztott dózis vagy a dózis fokozatosan csökkenthető, a terápiás szituációtól függően. Kifejezett előny, hogy a találmány szerint eljárással előállított vegyiileteket bármely hagyományos módszerrel, például orális, aeroszolos, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután úton beadhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok beadhatók orálisan például közömbös hígítóanyagga! vagy asszimilálható, emészthető hordozóanyaggal kombinációban, vagy kemény vagy lágy héjú zselatinkapszulákba zárva, vagy tablettákká sajtolva, vagy pedig közvetlenül a táplálékhoz hozzákeverve. Oiáljs beadás céljából elsősorban megfelelő hordozóés/vagy segédanyagokkal a hatóanyagokat például tablettákká, pasztillákká, kapszulákká, elixirekké, szuszpenziókká, szirupokká vagy osztályozott készítményekké alakíthatjuk. Az ilyen készítmények célszerűen legalább 0,1 tómeg% hatóanyagot tartalmaznak. A ha tóanyagmennyiség természetesen változhat, célszerűen mintegy 2 60 tömeg'?-át teszi ki a dózjsegy-4

ségnek. Természetesen ezekben a készítményekben a lialóanyaguiennyiséget úgy választjuk meg, hogy megfelelő gyógy hatás legyen elérhető. Előnyösek az olyan készítmények, amelyek orális dózisegységenként 5-20 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletták, pasztillák, pilulák és kapszulák tartalmazhatnak további komponenseket is, például a következőket: kötőanyagot, például tragantgyantát, gumi.itábikumot, kukoricakeményítőt vagy zselatint, gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például dikalcium-foszfátot, szétesést elősegítő szert, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt vagy alginsavaf, csúsztatószert, például magnézium-sztearátot, édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint, és ízesítőszert, például mentát, meggyízt vagy gualteria-olajat. Ha a dózisegység kapszula, a felsorolt anyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony halmazállapotú hordozóanyagot. Különböző más anyagok is jelen lehetnek mint bevonóanyagok vagy a dóztsegység fizikai formáját másképpen bevonóanyagok vagy a dózisegység, fizikai formáját másképpen módosító anyagok, így például a tabletták, pilulák vagy kapszulák bevonhatók sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy elixir tartalmazhat hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, k mzerválószerként metil- és propii-parabént, színezéket és ízesítőszerként meggy- vagy narancsízt. Szakember számára nyilvánvaló, hogy bármely dózisegység előállításához használt bármely anyagnak gyógyszergyártási szempontból tisztának és az alkalmazott mennyiségekben lényegében nern-toxikusnak kell lennie. Ráadásul ezekből a hatóanyagokból készíthetünk nyújtott batóanyagleadású készítményeket is.

A találmány szerinti eljárással előállítható valamelyik hatóanyagból 0,1 10,0 tömeg% mennyiséget többbázisú alifás alkoholban vagy ilyen vegyítelek elegyében oldva parenterális beadás szempontjából megfelelő tisztaságú, stabilitású illetve alkalmazhatósági! gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. E célra különösen előnyösen használhatjuk a glicerint, propilén-gliko! és a poli-etilén-glikolokat. A hasznosítható poli-etiléu glikol olyan nem-illékony, rendszerint cseppfolyós halmazállapotú poli-etilén-glikolok elegyei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak, és amelyeknek a molekulatömege mintegy 200 1500. Bár az ebben a hordozóanyagban oldott hatóanyag mennyisége 0,10 tömeg% és

10.0 tömeg% között változhat, előnyösen mintegy'

3.0 9,0 tömeg% hatóanyagot használhatunk. Bár használhatjuk az előbb említett, nem-illékony poli-etilén-glikolok legkülönbözőbb elegyeit, előnyös olyan elegy használata, amelynek átlagos molekulasúlya mintegy 200 400.

A hatóanyagon túlmenően a parenterálisan beadható oldatok tartalmazhatnak különböző konzerválószereket, amelyeket bakteriális és fungális fertőzések megelőzése céljából hasznosítunk. Az e célra használható konzerválószerek közé tartozik például a mirisztil-gaiuma-pikolinium-klorid, benzalkónium-kloud, fenelilalkohol, p-klór-fenil-glicerin-éter, metil- és propil-parabén és a thimerosal. Ciyakorlati okokból célszerű antioxidáusokat is alkalmazni. Az alkalmas antioxidánsok közé tartozik például a nátrium-biszulfit, nátrium-metabiszulfit és a nátrium-formaldehid-szulfoxílát. Általában az antioxidánst mintegy 0,05 0,2

198.037

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60