198033. lajstromszámú szabadalom • N-benzhidril-diazacikloalkil-alkán-anilideket hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű N-bcnzhidrll-piperazino-alkán-analideket valamint gyógyszerészetileg megfelelő savaddiciós sóit állítjuk elő, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése egyenes vagy elágazóláncú 1 4 szénatomos alkiléncsoport, R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése amino-, (I 4 sz.énatomos)alkil-amino-, di/hldroxi-(l-4 szénatomos alkiI/-amino-, morfolino-, piperidino-, N-(l 4 szénatomosjalkil-piperazino-, 1-imidazolil- vagy N-(l 4 szénatomos)alkil-ureido-csoport, vagy Rj jelentése hidrogénatom és Rí jelentése di(l 4 szénatomos)alkil-amino-, aminő-, (1 4 szénatomos)alkil-amino- vagy 1,3-ditiolan-2-ilidén-amino-csoport. A 3 244 718 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásbn a találmány szerinti eljárással előállított plperazinszármazékokhoz hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek. Bár az ismert vegyieteknél is megemlítik, hogy a karboxamido-etil-csoporton át a piperazinhoz kapcsolódó fenilcsoport különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, a szabadalmi leírásban csak olyan előállítási példát mutatnak be, ahol a fenilcsoport trifluormetil-csoporttal van helyettesítve, de ebben az esetben a benzhidrilcsoport, ami az általunk előállított vegyületek szerves része, hiányzik. Felismertük, hogy azok a vegyületek, amelyekben a piperazinhoz a karboxamidcsoporton át kapcsolódó fenilcsoport megfelelő szubsztituensekkel helyettesítve van, antianafilaxiás és hörgő görcs-gátló aktivitással rendelkeznek. A gyógyászatiig megfelelő savaddiciós sókat előállíthatjuk szerves vagy szervetlen savakkal, mint például sósavval, kénsavval, szulfaminsawal, borkősavval, hidrogén-bromtddal, hidrogén-jodiddal, glikolsawal, citromsavval, almasavval foszforsawal, borostyánkősavval, ecetsavval vagy aszkorbinsawal. A savaddicós sókat egyszerűen úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított szabad bázisformájú vegyületekhez egy vagy több mólekvivalens mennyiségű savat adunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. így például a kiindulási anyagként használt N-henzhidril-piperazint többek között K. E. Hamlin és társai!., J. Am. Chem. Soc. 5 71,2731 /1949/), valamint a 752 331 és 752 332 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy N-benzhidril-plperazint egy (III) általános képletű akriloil-anilíd-származékkal, a képletekben R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos)alkilcsoport, és R, R| és R2 jelentése a fentiekben megadott, vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R, Rt és R2 jelentése a fentiekben megadott, n értéke 1 és 4 közötti egész szám - reagáltatunk. A reakció kivitelezésénél a reagenseket ekvimolárls mennyiségben, egy megfelelő oldószerben, mint például dimetil-formamidban, toluolban vagy xilolban feloldjuk, és a reakcióelegyet néhány órán át, 50 -100 °C hőmérsékleten melegítjük. Dlmetllszulfoxid oldószer alkalmazása esetében alacsonyabb hőmérsékleten, így 10 40 °C hőmérsékleten is dolgozhatunk. \ reakció végén az előállított terméket szűréssel vagy az oldószer elpárologtatásával izolálhatjuk, majd kromatográfiás módszerrel vagy megfelelő oldószerből történő kristályosítással tisztíthatjuk. 4 találmány szerinti eljárással előállított vegyületek anafilaxia és bronchospazmus llenes hatásúak és emellett nem toxikusak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek LDjo értékét vizsgálati egereken intraperitoneális és orális adagolás mellett C.S. Weil általa Biometrics, 8 249 (1952) irodalmi helyen ismerteti módszer szerint határozzuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antianafilaxiás hatását Goose és Blair módszere szerint határozzuk meg. A vizsgálatban az immunology, 16 749 (1969) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint patkányokon, homológ, antitestekkel passzív bőr anafilaxiát (PCA) idézünk elő. Nőnemű patkányokat intramuszkulárisan adagolt tojás albuminnal és intraperitoneálisan Heamophylis peitussis vakcinával immunizálunk. A kezelés után tizenkét nappal az állatokon eret vágunk, majd a kapott szérumot tntraderinálisan egy másik állatcsoportba injekciózzuk. 24 óra elteltével az állatokat immunpróbának vetjük alá intravénásán ovoalbumin és Evans blue festék oldat adagolásával. 30 perccel ezután az állatokat elpusztítjuk és mérjük a foltterületeket. A vizsgálati vegyületeket az immunpróba előtt különböző módszerekkel, különböző Időpontokban adagoljuk be. A föltterületek csökkenését (EDS0) meghatározzuk. A vizsgálatié red ményeit az 1. táblázaiban foglaljuk össze. Az antibronchospazmus hatást Konzett és Roessler (Arch. exp. Path. Pharmakol., 195, 71, 1940) módszt révei határozzuk meg. A vizsgálat folyamán érzéstelenített tengerimalacokban hisztaminnal vagy acetilkolinnal előidézett bronchospazmus gátlását határozzuk meg. A vizsgálatban az állatoknak intravénásán 0,5-2,5 /ug/kg hisztamlnt vagy 2,5-10 /ag/kg acetilkolinnal adagolunk. A gátlást (EDS0) a vizsgálati vegy Jlet beinjekciózása után 1 perccel határozzuk meg. A passzív tüdő anafilaxiát (PLA) egy antigén modellen, amit érzékennyé tett patkányokban hörgőszűkülettel idézünk elő, vizsgáljuk Greenberg és társai (Can. J. Physiol. Pharmacol., 57,48, 1979) által ismertetett módszer szerint. Nőnemű albino patkányokat anti tojás albumin szérum homológok intravénás beadagolásával érzékeny ítünk. 24 óra elteltével a patkányokat pentobarbltallal (35 mg/kg i.p.) érzéstelenítjük és spontán légzésüket tubokurarin (0,75 mg/kg i.v.) beadagolásával bénítjuk. Az állatokban tojás albumin Intravénás adagolásával előidézett hörgőszűkületet Konzett és Roessler módszere szerint (Arch. exp. Path. Pharmakol., 195, 71. 1940) mérjük. A vizsgálati vegyületeket 1 perccel az antigén beadagolása előtt Intravénásán beinjekciózzuk. Az inhibitor hatást (F.D50) a vizsgálati vegyületek i.v. beadagolása után 5 és 10 perccel méljük. A TXAj gátlást Berti és társai (Brit. 1. Pharmacol., 68, 467, 1980) módszere szerint vizsgáljuk. Nőnemű és hímnemű tengerímalacok tüdejét a pulmonálls an érián át Krebs-oldattal (5 ml/perc, 37 rfC) perfundáljuk. A pulmonális átöblítő-oldattal nyúl mesente-98.03. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
