198033. lajstromszámú szabadalom • N-benzhidril-diazacikloalkil-alkán-anilideket hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

198.033

riás artériáját és nyúl aortáját egymás után szuperfundáljuk, a TXA2 hatás megfigyelése céljából. Ezeket a szöveteket egy receptor antagonista és indomethacín 5 eiegyében perfundáljuk szelektivitásuk és érzékenységük növelése céljából. A tüdőket bradykinin (0,25-0,5 pg) egyszeri beinjekciózásával imniunpróbdnak vetjük alá. A brydykinlnről jól ismert, hogy növelj a pulmonális szövetből a TXA2 kialakulását. A vizsgálati vegyulctek különböző koncentrációjú oldatával a tüdőt az agouísták beadagolása előtt 30 és óO perccel öblítjük át.

A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. A PCA vizsgálatban meghatározott LD50 és DE5() értékeket mmól/kg egységben, az antibronohospaztnus hatásra (BSP) jellemző EL)$0 értéke íimól/kg i.v. egységben adjuk meg. /(H)-val jelöltük, ha a bronchospazmust hisztaminnal és (A>val ha acetilkoljnnal idéztük elő./

A TXA vizsgálatban a (C) koncentrációt üg/nd egységben adjuk meg, (I%)-a1 a maximális inhibitor hatás %-ot jelöljük. A ÉEA vizsgálatban az ED50 értékét pmól/kg i.v. egységben adjuk meg (a beadagolás utáni 5 és 10 percben meghatározva.).

10

I. táblázat

A vegyidet

sorszáma

EDS0

iP

OS

PCA.F.Dso

BSP ED

11

S Ü

A

TXA

C

2

1%

pla.ed50

5’ 10’

(1)

0,24

0,58

0,013

0,25

(2)

0,26

0,34

>0.069

(3)

>7

0,025

1,10

0,8

5

59

0,02 0,02

(4)

5

0,008

0,21

0,4

10

47

0,04 0,08

(5)

7,2

0,028

0,23

(6)

>2,33

>7

0,010

0,12

0,4

10

0,8

0.65 0.ö9

(-7)

1.74

5,90

0,071

(8)

0,23

0,43

0,010

1,10 >3

0,84 0,84

A találmány szerinti eljárást a korlátozás igénye nélkül az alábbi példákkal illusztráljuk.

Intermedierek előállítása

a) 12,6 g N,N-dimetil-m-fenilén-diamin-dthidroklorid, 4,8 g nátrium-hidroxid és 60 ecetsav ebgyét 5 órán át, 20-25 °C hőmérsékleten kevertetünk. Ezután a reakcióelegyben ugyanilyen hőmérsékleten 5,76 ml akriloil-kloridot csepegtetünk. A szuszpenziót kevertetjük, majd egy órával később 36,3 g nátrium-acetát-tridhidrátor és 90 ml vizet tartalmazó oldatot lassan hozzácsepegtetünk. Az oldatot ezután 24 órán át állni hagyjuk, majd 150 ml vízzel hígítjuk és koncentrált nátrium-hidroxid-oldattal nieglúgosítjuk, A kivált öldaios anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves fázist bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagél alkalmazásával kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/petroléter elegyéből kristályosítjuk. 5,8 g 3 -dJmetil-amino-akriloil-anilJdet kapunk. Olvadáspontja: 101-103 °C.

A fenti eljárás szerint a következő intermediereket állítottuk elő:

4j-dietilamino-akriloíl-anilid, olvadáspont: 122 °C, 4’-dimetilamlno-ákriloll-anilid, olvadáspont: 143- 144 °C,

4’-(l-plperidinlJ)-akriloil-anilid, olvadáspont: 147-148

4’il-morfolinil)-akrlloil-anilid, olvadáspont: 220-222 °C,

4 -dimetil-amino-N'-metlI-akriloil-anilid, olvadáspont:

59 ;62°c;

4 (4-mctil-l -piperazinilj-akriloil-anflid, olvadáspont:

35 191 193°C,

4 -(1 imidazolilf-akriloil anilid, olvadáspont: 181-183

°C,

4 -bisz(2-lüdroxi-ctil)-amino-akriloil-anilid, olvadáspont: 142,5 °C,

3 -nitro-N metil-akriloil-anilid, olvadáspont:68 °C.

b) 21 g N.N-dimetil-p-fenilén-diamin-dihidroklorid,

41,8 nil trietil-amin és 80 ml kloroform elegyét 20-23 °C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután, ugyanilyen hőmérsékleten, 20 perc alatt, 11,3 ml 4-klór-butiril-kloridot és 20 ml

45 kloroformot tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá, A reakcióclegyet ezután még további két órán át melegítjük, majd 300 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és kalcium-kloridon vagy vízmentes nátrium-szulfáton víztelenítjük. A szerves fázist ezu- CQ tán bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél alkalmazásával, kromatográfiás módszerrel, eluensként etil-acetátot használva tisztítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján azonosnak talált fázisokat egyesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szén-tetrakloridból kristályosíljuk. 55 14,8 g 4'-dimetilamino-4-klór-butiril-anilidet kapunk.

Olvadáspontja: 1 H °C.

c) A következőkben leírt, 1. példában ismertetett módszert alkalmazva, a 4’-dietil-amino-akriloil-anilid helyett 3’nitro-akriloil-anilidet használva 3-(4-benzhídril-l-pieprazinll)-Nj(3-nitro-fenll)-propionamidot

60 állítunk elő. Olvadáspontja: 158-159 °C.

3