198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 kailag aktív kiindulási anyagok és reagensek alkalmazásával vagy rácéin intermedierek és végtermékek elválasztásával, például a Stereochemistry of Carbon Compounds (Ernest L. Eliel, McGraw-Hill, New York /196*/) című munkában leírt módon. Az oltalmi körbe tartoznak továbbá a vegyületek hidrátjai és más szotvatált formál. A fenti definícióban megadott alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet. A találmány szerinti eljárást az A reakció vázlat szemlélteti, amely bemutatja a kiindulási anyagok előállítását is. Az ROH általános képletű alkohol a szokásos módon előállítható, vagy szintetizálható (R'R2R3C)COOH általános képletű sav redukciójával, amelyet például boránnal vagy más redukáló szerrel hajtunk végre. Az epiklórhidrin és az A gyűrűnek megfelelő heterociklusos vegyidet a szerves kémia általánosan ismert vegyületei. A (II) általános képletű amino-alkoholok előállításához előnyösen 1,0 mól ROH általános képletű alkoholt és 1,0 mól epiklórhidrint kevertetünk és hozzáadunk 0,001 mól Lewis-savat, így titán(IV)-kloridot, cink(II)-klorldot, bór-trifluoridot vagy ón(IV)-kloridot. A reakcióhőmérséklet néhány másodpercen belül 160 °C hőmérsékletig emelkedik és a reakcióelegyet mintegy 40 °C hőmérséklet eléréséig kevertetjük. Ezután 1,0 mól A gyűrűs heterociklusos vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet kevertetés közben 1 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és kevertetés közben 1,0 mól nátrium- vagy kálium-hidroxidot adunk hozzá 25%-os oldat formájában. A reakcióelegyet fél órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, hideg vízzel és éterrel kirázzuk, és az éteres fázist szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, é; a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így (II) általános képletű amino-alkoholt kapunk. A (II) általános képletű köztiterméket klórozószerrel, így PClj, PC13 vagy SOCl2 szerrel reagáltatva (III) általános képletű klórvegyületet kapunk. Ennek során általában úgy járunk el, hogy 109,4 g (0,525 mól) foszfor-pentakloridot és 60 ml száraz toluolt inert atmoszféra alatt kevertetünk, majd jégen lehűtjük és 0,5 mól (II) általános képletű aminoalkohol-hidroklorid 150 ml száraz tuluolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá olyan sebességei, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C alatt madaijon. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertétjük. A kapott oldatot 4,5 mól kálium-hldroxid hideg vízben felvett oldatához csepegtetjük kevertetés és jeges hűtés közben olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd toluollal és vízzel kirázzuk. Eközben a fázisok között nem elegyedő olajos réteg keletkezhet, amelyet a szerves fázissal egyesítünk. A toluolos fázist vagy a toluolos és olajos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A nyers terméket további felhasználásig argon atmoszféra alatt hűtőszekrényben tároljuk. A (III) általános képletű klór-vegyületet közvetlenül reagáltathatjuk a (IV) általános képletű N-helyettesített analinnal, amelynek során (1) általános képletű vegyületet kapunk, vagy előszőj Y^-fenil-NHj képletű (V) általános képletű vegyületté alakítjuk. A kapott (V) általános képletű vegyüiet BC-CHj-LG1 általános képletű vegyülettel közvetlenül (I) általános képletű vegyületté alakítható, ahol LG1 jelentése lehasadó csoport, így klóratom vagy brómatom. A másik lehetőség, hogy az (V) általános képletű vegyületet BC-C(=0>LXj általános képletű vegyülettel, ahol LG2 jelentése lehasadó csoport, így O-acil-csoport vagy klóratom, (VI) általános képletű aminná alakítjuk. A (VI) általános képletű amint ismert módon redukáljuk, például borán segítségével, amelynek során az (1) általános képletű vegyületet kapjuk. A (III) általános képletű klór-vegyületnek az (I) vagy (V) általános képletű vegyületté történő átalakítása során a klóratom elvesztésével és az A gyűrűnek a klóratomhoz kapcsolódó szénatomhoz történő átrendeződésével átmeneti állapot keletkezik. A (III) általános képletű vegyüiet és a (IV) általános képletű N-helyettesitett anilin reakciójához 1,1 ekvivalens (III) általános képletű vegyüiet és 1,0 ekvivalens (IV) általános képletű N-helyettesített anilin száraz toluolban felvett oldatát mintegy 100 °C hőmérsékleten kevertetés közben egy vagy több ekvivalens nátrium-hidrid és mintegy 0,01-0,1 ekvivalens kálium-hidrid száraz toluolban felvett elegyéhez csepegtetjük argon- vagy nitrogén-atmoszféra alatt. A reakcióelegyet kevertetjük, 4-80 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és víz és toluol és/vagy éter eleggyel kirázzuk. A szerves fázist kromatográfiásan, desztillálóval és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Alternatív megoldásként legalább 1,0 ekvivalens metil-lítium éterben felvett oldatát 1.0 ekvivalens (IV) általános képletű szekunder-amin száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához csepegtetjük kevertetés közben argonvagy száraz nitrogén-atmoszféra alatt. A reakcióelegyet legalább 1 órán keresztül kevertetjük, majd 1,0 ekvivalens (III) általános képletű vegyüiet száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 3-16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, éterrel hígítjuk, vízzel kirázzuk és a szerves fázist kromatográfiásan, desztillálóval vagy kristályosítással tisztítjuk. A fenti eljárásban alkil-lítiumként alkalmazható az n-butil-lítium hexános oldata és a szek-butil-iítium ciklohexános oldata is. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy a (III) általános képletű köztiterméket Y -fenil-NHj általános képletű anilinnal (I) általános kepletű vegyületté alakítjuk. Például 1.1 ekvivalens nátrium-hidiid száraz toluolban felvett elegyéhez kevertetés közben argon- vagy száraz nitrogén-atmoszféra alatt 1,0 ekvivalans száraz toluolban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet legalább 1 órán keresztül kevertetés közben forraljuk, majd lehűtjük és 1,0 ekvivalens (III) általános képletű vegyüiet száraz toluolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá kevertetés közben. Ezután legalább 4 órán keresztül kevertetés közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel extraháljuk és sósavval hígítjuk. A savas fázisokat egyesítjük, meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk és a szerves fázist kromatográfiásan, desztilládóval és/vagy kristályosítással tisztítva (V) általános képletű 198.032 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
