198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.032 N-helyettesített áhilint kapunk. Az (V) általános képletű köztitermék BC-CHi-LG1 képletű ciklikus vegyülettel (I) általános képletű 5 vegyületté alakítható. Ennek során 1,0 ekvivalens (V) általános képletű szekunder-anilin száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához kevertetés közben argonvagy száraz nitrogén-atmoszféra alatt legalább 1,1 ekvivalens metil-lítium éterben felvett elegyét csepegtétjük -5 °C körüli hőméréskleten. A hűtőfürdőt el- 10 távolítjuk, hozzáadunk mintegy 1,1 ekvivalens BC-CHj-LG1 képletű reagenst, például benzil-bromidot és a reakcióelegyet mintegy 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel extraháljuk, sósavval hígítjuk és a szerves fázist . g . kromatográfiás úton, desztillációval és/vagy kristályo- J sítással tisztítva (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának harmadik módja, hogy az (V) általános képletű köztiterméket BC-C(=0)-LG2 képletű reagenssel reagáltat- 20 juk oldószer, így tetrahidrofurán jelenlétében az ismert redukálószerrel, például boránnal redukálható. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát spontán hipertenzlós patkányokkal végzett vizsgálattal állapítottuk meg. ^ Spontán hipertenzlós patkány teszt Felnőtt, spontán hipertenzlós patkányok (Charles Rivers) artériás vérnyomását aortakan ül segítségével közvetlenül méljük. A patkányokat éteres lnhalációval elaltatjuk. A bal nyak! verőeret izoláltuk és elhelyeztük benne a kanült. A kanül végét kihúztuk az aortából és a nyak mögött a lapocka szintjén kívülről rögzítettük. Az állatokat külön ketrecekbe helyeztük, hagytuk felébredni, és szabadon tartottuk. Az artériás kanült a nyomásmérőhöz csatlakoztattuk, ez utóbbit pedig a kiíró szerkezethez. A hatóanyagokat 0,1-100 mg/kg testsúly dózisban intraperitoneálisan (i.p.) vagy orálisan (p.o.) adagoltuk legalább három állatnak. Az artériás nyomást és a szívverést legalább 24 órán keresztül mértük. A vizsgált hatóanyag akkor tekinthető antihipertenziós szernek, ha az artériás nyomás- esése nagyobb, mint 15 Hgmm. Valamennyi állat saját maga kontrolijául is szolgált. Antihipertenziós hatásuk mellett az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók angina pextoris szimptómáinak kezelésére is a koszorúér artériát tágító hatása miatt. Ezt a hatást Langendorff-féle izolált szívkészítményen mértük. A vizsgálatot Pharmacological Experiments on Isolated Preparations (Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinbourhg, 2. kiadás, Churcill Iivingston, N.Y. 1970, 112-119) című műben leírt módon végezzük. A vizsgált hatóanyagokat 30,0 10,0, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,03 és 0,01 mikronról (10'”) koncentrációban adagoltuk. A mérési eredményeket az I. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Hatóanyag Langendorff Spontán hipertenzió teszt (példa szám) ECsoOO"*) dózis adagolás artériás mól nyomásváltozás (Hgmm) le 0,0046 30 po-60 2d 0,029 30 po-29 3b 0,027 30 po- 6 0,027 10 iP-52 4c 0,0016 30 po-14 0,0016 10 ip-23 5 0,001 30 po-15 6 0,0073 30 po-33 7 0,028 30 po-37 8b 0,0028 30 po-21 9b 0,020 30 po-28 10 0,005 30 po-13 0,005 10 ip-28 11c 0,010 30 po-41 12 0,003 30 po-25 13 0,0043 30 po-20 0,0043 10 ip-74 4
