198031. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,5-benzotiazepin származékok előállítására
1 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletei 1,5-benzotiazepin-.-származékok - a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport, és X1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - és sóik előállítására. A 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különféle benzotiazepin-származékokat ismertetnek, többek között 7-Klór-l,5-benzotiazepin-származékokat — például a 2-(4-metoxi-fenil)^3-hidroxi-(vagy acetoxi)-5-[2-(dimetil-amino)-etil] -7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-(5H)-ont - is. A fenti szabadalmi leírásból ismert az is, hogy ezek a benzotiazepin-származékok antidepresszáns, trankvillás és/vagy szívkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek. A fenti vegyületekkel összehasonlítva a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erősebb vérnyomáscsökkentő és agyi- vagy szivkoszorúér-tágitó hatással rendelkeznek, és magas vérnyomás, agyi rendellenességek, például agyérgörcs vagy agy-infarktus, és szívbetegségek, például angina pectoris, áritmia vagy myokardiális infarktus kezelésére, enyhítésére vagy megelőzésére előnyösebben használhatók. A 1303/85 alapszámú, T/37411 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását ismertetik, amelyek képetében X1 jelentése hidrogénatom. A fenti vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű 1,5-benzotiazepin-származékokat a 127 882 számú európai szabadalmi leírás szerint úgy állítják elő, hogy egy megfelelő, -5-ös helyzetben hidrogénatomot tartalmazó vegyületet N-alkileznek, és/vagy a 3-as helyzetben lévő alkoholos hidroxilcsoportot a eile zik. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban a 2-es helyzetű fenilcsoport fenolos hidroxilcsoportját és adott esetben 5-ös helyzetben lévő mono-(rövidszénláncú)alkil-amino-alkil-csoport nitrogénatomját alkilezzük, aminek az az előnye, hogy a kívánt vegyületeket magas hozammal kapjuk még akkor is, ha kiindulási anyagként két vagy három vegyület elegyét - azaz a 2-es helyzetben 4-hidroxi-fenil-csoportot és az 5-ös helyzetben mono- vagy . di(rövidszánláncú)-alkil-amino-eti]-csoportot, illetve a 2-es helyzetben 4-metoxi-fenil-csoportot és az 5-öshelyzetben mono(rövidszánláncú)alkil-amino-etil-csoportot tartalmazó vegyületek elegyét - használjuk. A találmány értelmében tehát az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Fr jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport, és X1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - alkilezünk, majd ha R3 jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, akkor a kapott vegyületből a fenti alkanoilcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott terméket sóvá alakítunk. Az alkilezést úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy rövidszénláncú alkilcsoport bevitelére alkalmas szerrel kezeljük. A fenti alkilezőszer - például egy rövidszénláncú alkanol, rövidszénláncú 2 alkil-szulfát — így dimetil-szulfát -, egy alkil- vagy aril-szulfonsav rövidszénláncú alkil-észtere — például metil-tozilát, metil-metánszulfonát vagy dimetil-2- -oxo-1,3-propán-diszulfonát -, .egy rövidszénláncú aikil-halogenid — például metil-jodid vagy metil-bro• mid-, rövidszénláncú alkil-kvaterner ammónium-vegyület - például trimetil-fenil-ammóniurn-hidroxid -, rövidszénláncú alkil-szulfónium-hidroxid, vagy trimetil-szulfoxónlum-jodid-, rövidszénláncú alkil-szelenonium-vegyület például trimetih -szelenonium-hidroxid - vagy egy diazo-(rövidszénláncú)alkán — például diazo-metán — lehet. Abban az esetben, ha alkilezőszerként rövidszénláncú alkanolt használunk, a reakciót előnyösen dehidratálószer jelenlétében játszatjuk le. A fenti célra szokásosan alkalmazott dehidratálószereket - például diciklohexil-karbodiimidet, vagy a trifenil-foszfon és diazo-dikarbonsav-dietil-észter elegyét - használhatju. A reakciót előnyösen 0 és 40 C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Abban az esetben, ha alkilezőszerként egy rövidszénláncú alkil-szulfátot. egy alkil- vagy aril-szulfonsav rövidszénláncú alkiljészterét, vagy egy rövidszénláncú alkil-halogenidet használunk, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például szervetlen bázisokat - így alkálifém-oxidokat, alkálifém-karbonátokat vagy alkálifém-alkoxidokat —, vagy szerves bázisokat - így etil-diizopropil-amint — használhatunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete között van, a reakciót különösen előnyösen 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, a reakció szempontjából inert oldószerben, például acetonitrilben, acetonban, metanolban, benzolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban. A reakciót előnyösen fázistranszfer katalizátor - például tetrabutil-ammónium- fluorid - jelenlétében is lejátszhatjuk. Abban az esetben viszont, ha alkilezőszerként egy rövidszénláncú alkil-kvaterner ammónium-vegyületet, rövidszénláncú alkil-szulfónium vagy -szulfoxónium-vegyületet vagy egy rövidszénláncú alkil-szelenonium-vegyületet használunk, a reakciót előnyösen 10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 50-100 °C-on játszhatjuk le, vagy egy, a reakció szempontjából inert oldószerben, vagy oldószer alkalmazása nélkül. Oldószerként például toluolt, dioxánt, metanolt, dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot használhatunk. Abban az esetben, ha alkilezőszerként diazo-(rövidszénláncú) alkánt használunk, a reakciót előnyösen 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 20—30 °C-on játszatjuk le, a reakció szempontjából inert oldószerben. Oldszerként például dioxánt, tetrahidrofuránt, metanolt, vagy ezek elegyét használuk. Ha kiindulási vegyületként R3 helyén rövidszénáncú alkanoilcsoportot tartalmazó (II) általános képetű vegyületet használunk, a reakciót előnyösen fluor-bórsav vagy sziükagél jelenlétében játszatjuk le. A fenti alkilezési rekdóban különösen előnyös, ha alkilezőszerként egy rövidszénláncú alkil-szulfátot, röviszénláncú alkil-szulfonátot vagy rövidszénláncú alkil-halogenidet használunk abban az esetben, ha a (II) általános képletű kiindulási vegyületben X2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése rövidszénláncú alkanoil-98.031 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
