198031. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,5-benzotiazepin származékok előállítására
1 2 198.031 csoport, illetve alkilezőszerként rövidszénláncú alkil-kvatcmer ammónium-vegyületet, rövidszénláncú alkil-szulfónium- vagy -szulfónium-vegyületet, rövidszénláncú alkil-szelenium-vegyületet vagy diazo-(rövidszénláncújalkánt használunk, ha a 01) általános képletű kiindulási vegyületben X1 és R3 jelentése is hidrogénatom. Abban az esetben, ha R3 jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, a fenti alkanoilcsoportot kívánt esetben szokásos módon távolíthatjuk el - például a rcaktánsok mennyisége, a reakcióidő ésfvagy az alkalmazott oldószer - alkalmas megválasztásával. Kívánt esetben egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet savas kezeléssel savaddiciós sóvá alakíthatunk. A savaddiciós sók például szervetlen savakkal — így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromlddal, hldrogén-jodiddal, perklórsavval, kénsavval vagy foszforsawal vagy szervetlen savakkal - így oxálsawal, maleinsawal, fumársavval vagy metánszulfonsawal - képzett sók lehetnek. Mivel a találmány szerinti eljárás reakciói racemizáció nélkül lejátszhatók, optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő. hogy a (li) általános képletű kiindulási vegyülct optikailag aktív izomériát használjuk kiindulási anyagként. A (li) általános képletű kiindulási vegyülcteket például úgy állíthatjuk elő, hogy 3-[4-(benzil-oxi)-fenil]-gliddsav-metil-észtert 5-kíór-2-amino-tiofenollal reagáltatunk, és a kapott 2-[4-(benzil-oxi)-fenil]-3- -hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-bcnzotiazepin-4(5H)•ont vagy annak sóját egy (Ili) általános képletű vegyülettel - a képletben Yjelentése halogénatom és X* jelentése a fent megadott vagy annak sójával kondenzáljuk, a kapott (IV) általános képletű vegyület - a képletben X2 jelentése a fent megadott - benzilcsoportját eltávolítjuk, és kívánt esetben a Kapott vegyületnek a benzotiazepin-gyűrű 3-as helyzetében lévő hidroxilcsoportját a fenti bcnzilcsoport el-10 15 20 25 30 35 távolítása előtt vagy után rövidszénláncú alkandlcsoporttá alakítjuk. Az (I) általános képletű vcgyületek és a (II) általános képletű vegyületek két diasztereomer - dsz és transz - formában, négy optikai izomer - (+)-cisz, (->-cisz, (+)-transz és (-)-transz - formában létezhetnek, a bennük lévő két sziminetriás szénatom következtében, az (I) általános képlet és a (II) általános képlet a fenti izomereket és azok elegyeit is magába foglalja. A fenti izomerek közül azonban e dsz-izomer formában lévő (I) általános képletű vegyületek előnyösek a gyógyászati alkalmazás szempontjával. A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa (+)-cisz-2-{4-Metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(N,N-di-mctil-amino)-etill-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotia-zcpin-4(5)-on előállítása 690 mg (*)-cisz-2-(4-hidroxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2- -(N,N-dimctil-ami|io)-etil |-8-klór-2,3-díhldro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-ont 20 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 78 mg nátrium-hidriden adunk 60%-os olajos diszperzió formájában, és az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 245 mg dimctil-szulfát 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A ■ reakdóelegyett vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 509 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 122-124 °C (bomlás közben) [a]J£) = + 144,6° (c=43.85, metanol). 2-4. példa A megfelelő (II) általános képletű vegyületet az 1. példa szerint kezelve állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (I) általános képletű vegyületeket. A (II) és (I) általános képletekben R1, X1 és X2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése R2 jelentésével azonos. Példa száma (1) általános képletben R2 Optikai aktivitás Fizikai tulajdonságok 2.-H dsz-(-) olvadáspont: 121 -123 °C (bomlás közben) [a]2k = -142,7°(c=l,04, metanol) 3.-COOH3 dsz-(+) maleátsó (etanol-éter-elegyből átkristályosítva) olvadáspont: 158-160 °C (a]2OD = +75,4°(c=l,0, metanol) 4.-COCHj dsz(-) hidrogén-klorid-só olvadáspont: 128-132 °C (bomlás közben) [a]JQ = -93,3° (c=0,872, etanol)
