198025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amorf benzimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A darabos anyag kifejezés granulált keverékre vonatkozik, amely egy hatóanyagot, kukoricaszjrupot és egy szokásos takarmányt tartalmaz, és amelyet szemcsésítünk és aprítunk, hogy a részecskék átmérője mintegy 5 mm-nél kisebb legyen. A találmány egyrészt az fi) általános képletű benzimida zol-származékok amorf (nem-kristályos) alakjának előállítására, továbbá olyan stabil amorf készítmények előállítására vonatkozik, amelyek egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét és egy (1) általános képletű amorf vegyületet tartalmaznak. A találmány gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények előállítására is kiterjed, amely készítmények egy vagy több (1) általános képletű vegyületet és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét tartalmazzák gyógyászatiig elfogadható vivőanyag/anyagok mellett. A találmány értelmében az (1) általános képletű amorf vegyületet úgy állítjuk elő, hogy' a) valamely (1) általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — valamely savban, előnyösen ecetsavban, propionsavban, sósavban, foszforsavban, hangyasavban vagy salétromsavban, 4 alatti pH-értéknél oldunk vagy szolubilizálunk, majd bázis hozzáadásával az oldatot - előnyösen 8 és 10 közötti pH-értékre - meglúgosítjuk, azután sav, előnyösen az oldáshoz alkalmazott egyező sav hozzáadásával 4 és 6 közötti pH-értékre savanyítva az (1) általános képletű vegyületet amorf alakban kicsapjuk, vagy b) valamely (1) általános képletű savban, előnyösen a fentebb említettek valamelyikében, 4 alatti EH-értéknél oldunk vagy szolubilizálunk, majd a apott oldatot porlasztva szárítjuk, vagy c) valamely (1) általános képletű vegyületet egy stabilizáló polimert, előnyösen cellulózszármazékot, polivinil pirrolidont vagy ennek származékát, xantán-gyantát, pektint, alginátot, tragakantát vagy ennek származékát, arabmézgát, karragent, agart, mikrobíális eredetű poliszacharidot, arabino-galaktánt, galakto-mannánt vagy dextránt tartalmazó, 4 alatti pH-értékű savas oldatban oldunk, és a kapott oldatot porlasztással szárítjuk, vagy . d) valamely (1) általános képletű vegyületet 4 alatti pH-értékű savas, előnyösen a fentebb említett savak valamelyikét tartalmazó oldatban oldunk vagy szolubilizálunk, majd a kapott oldathoz 8 és 10 közötti pH-értéknél stabilizáló polimert, előnyösen a fentebb említettek valamelyikét adjuk, és ezután az oldatot sav, előnyösen a fenti első lépésben alkalmazottal egyező sav hozzáadásával 4 és 6 közötti pH-értékre savanyítjuk és a kivált amorf (1) általános képletű vegyületet elkülönítjük. Az (1) általános képletű, nem-kristályos, amorf vegyületek egy előnyös alcsoportját azok az amorf benzJmidazol-származékok képezik, ahol a képletben Rí jelentése -S(0)mR2 általános képletű csoport, R jelentése metilcsoport, különösen ahol m értéke 1. A célszerű vegyieteknél R2 jelentése etil-, n-propilvagy fenílcsoport. Az (1) általános képletű amorf vegyietek egy másik előnyös alcsoportjánál Rí jelentése -S(O) R2 általános képletű csoport, m értéke és R jelentése metilcsoport. Célszerűek azok a vegyietek, ahol R2 jelentése n-propil- vagy fenílcsoport. Az (1) általános képletű amorf vegyietek egy másik előnyös alcsoportját azok a vegyietek alkotják, ahol R1 jelentése -OR2 képletű csoport és R jelentése metilcsoport. A célszerű vegyieteknél R2 jelentése n-propil- vagy fenílcsoport. A találmány szerinti készítmény valamely (1) általános képletű amorf vegyületet és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét tartalmazza. A találmány szerinti készítmény egy előnyös alcsoportjánál a stabilizáló polimer valamely cellulózszármazék, célszerűen metil-cellulóz. Előnyösek azok a találmány szerinti készítmények, amelyek olyan (1) általános képletű amorf vegyületet tartalmaznak, ahol Rt jelentése -S(0)mR2 általános képletű csoport és R jelentése metilcsoport, különösen, ahol m értéke 1, Célszerűen R2 jelentése etil-, n-propil- vagy fenilcsoport. A találmány szerinti készítmények egy másik előnyös csoportja olyan (1) általános képletű amorf vegyületet tartalmaz, ahol R jelentése -S(0)mR2 általános képletű csoport, m értéke zérus, R jelentése metilcsoport. Célszerűen R2 jelentése n-propil- vagy fenilcsoport. A találmány szerinti készítmények egy további előnyös csoportjánál olyan (1) általános képletű amorf vegyület van jelen, ahol Rí jelentése -OR2 általános képletű csoport és R jelentése metilcsoport. Célszerűen R2 jelentése n-propil- vagy fenilcsoport. A találmány szerinti eljárás egy előnyös változata szerint az (I) általános képletű vegyületet először egy olyan oldatban állítjuk elő vagy oldjuk, amelynek a pfl-értéke 4 alatti (ilyen oldat például az ecetsav, propionsav, sósav, foszforsav, hangyasav vagy salétromsav, előnyös a tömény hangyasav vagy sósav, különösen előnyös a hangyasav), ezután bázis hozzáadásával a pH-t 8 körüli értékre állítjuk be (a bázis például szerves vagy szervetlen bázis, így ammóniumhidroxid, kálíumhidroxid, kalciumhidroxid, báriumhidroxid, nátriummetilát, nátriumetilét, nátriumhidrid, trietilamin vagy piridin, előnyös az ammóniumhidroxid vagy a nátriumhidroxid vizes vagy metanolos oldatban, különösen előnyös az ammóniumhidroxid vagy a nátriumhidroxid vizes oldatban), majd egy második sav hozzáadásával a pH-t 5 körüli értékre csökkentjük (előnyösen második savként ugyanazt a savat használjuk, amelyet először alkalmaztunk, különösen, ha a második sav hangyasav). A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint az amorf benzimidazol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy az (1) általános képletű vegyület savas oldatát, különösen savas oldatát porlasztva szárítjuk. Savas oldatként előnyösen ecetsavat, propionsavat sósavat, foszforsavat, hangyasavat vagy salétromsavat tartalmazó oldatot alkalmazunk. Különösen előnyös erre a célra a tömény hangyasav vagy sósav, célszerű a tömény hangyasav. A savas oldat előnyösen a fenti savak egyikét és az (1) általános képletű vegyületet tartalmazza. Az amorf benzimidazol vegyületet tartalmazó stabil készítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az (1) általános kédletű vegyületet 4-nél kisebb pH-értékű < Matban állítjuk elő vagy oldjuk (erre a célra előnyösen tömény hangyasavat vagy sósavat, különösen hangyasavat használunk), majd bázis és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségének hozzáadásával a pH-t 8 körüli értékre növeljük (bázisként például vizes vagy metanolos ammónium-198.025 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
