198025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amorf benzimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hidroxid- vagy nátriumhidroxid-oldatot, előnyösen vizes ammónium-hidroxid- vagy nátrimliidroxid-oldatot alkalmazunk) és egy második sav hozzáadásával a pH- t 5 körüli értékre csökkentjük) ahol második savként például sósavat vagy tömény hangyasavat, előnyösen tömény hangyasavat alkalmazunk). A találmány szerint az amorf benzimidazol vegyületet tartalmazó stabil készítményeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (1) általános képletű vegyidet és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségének savas oldatát porlasztva szárítjuk. A porlasztva szárításhoz használt oldat előnyösen tömény hangyasavat, egy (1) általános képletű vegyületet és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét tartalmazza. A találmány szerint egy vagy több benzimjdazol-szárniazékot úgy is stabilizálhatunk amorf alakban, h°gy gyorsan kicsapunk egy vagy több (I) általános képletű vegyületet savas oldatból egy olyan bázis-oldat hozzáadásával, amely egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét tartalmazza. A találmány körébe tartozik a helmintíázis kezelésére alkalmas gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény előállítására szolgáló eljárás is. A találmány szerinti készítmények oldhatósága és hatékonysága nagyobb, mint a kristályos benzimidazol-származékokat tartalmazó készítményeké. A találmány szerinti készítmények vizsgálatát végezhetjük közvetlen hatékonyságsízsgálattal (amelynél az állatokat megfertőzzük, beadjuk a találmány szerinti vegyületet vagy a semleges oldószert és boncolással ellenőrizzük a visszamaradó parazitákat) vagy a vérplazmában kialakuló koncentráció vizsgálatával, ahol a készítmény ismert hatékonyságú vegyületeket tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, antelmintikus hatású készítmények a kezelést igénylő egyed emésztőrendszerébe adagolva hatékonyak. Ha a kezelt egyed kérődző állat, akkor a találmány szerinti készítményeket előnyösen az állat bendőjébe visszük be. Tekintettel a fentiekre, a hatékony dózis igen eltérő lehet, s a kezelést igénylő állapot súlyosságát, a kezelt egyed életkorától és más tényezőktől is függ. Általában a gyógyászatilag hatékony mennyiség az amorf oxfendazolból 0,02-20 mg/kg testtömeg. Más dózistartomány lehetséges. Az amorf oxfendazolt a szarvasmarha bendőjébe előnyösen 1,5 3 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen 2,8 mg/kg testtömeg körülbeli dózisban adagoljuk. Más szavakkal kifejezve, 100 kg testtömegű egyednél a gyógyászatiig hatásos mennyiség előnyösen 2 -2000 mg amorf oxfendazol, különösen előnyösen 150-300 mg, célszerűen körülbelül 280 mg amorf oxfendazol. Juhoknak az amorf oxfendazolt előnyösen 2-3,5 mgfkg, célszerűen 3 mg/kg testtömeg körüli dózisban adjuk be. Más szavakkal kifejezve, 30 kg testtömegű egyednél a gyógyászati lag hatásos mennyiség előnyösen 60-105 mg, különösen előnyösen körülbelül 90 mg amorf oxfendazol. Az oxfendazol és a hasonló benzimidazol-származékok a kereskedelemből beszerezhetők.Ezeket a vegyületeket a 3 929 821 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon is előállíthatjuk. A stabilizáló polimerek a kereskedelemből hozzáférhetők. Például a mctil-cellulóz a Dow Chemical cégtől vásárolható meg Methocel'^ A-15 vagy MethoeePK* A4C védiegyzett néven. A ludroxi-propil-cellulóz Methocel •’ E-15 vagy Methocel'K' E-5 védjegyzett néven vásárolható meg Dow Chemical cégtől. A nátríum-karboxi-metil-cellulóz a Hercules Inc. cégtől szerezhető be CMC 7MF néven. Az amorf (1) általános képletű vegyületeket az a)-d) eljárások bármelyikével előállíthatjuk. Ezek mindegyikének jellemzője, hogy a vegyületet gyorsan kicsapjuk, és nem engedünk időt arra, hogy egyensúly alakuljonkj és a vegyület kristályosodjon. A következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel megszárításon azt értjük, hogy a terméket száraz szilárd anyaggá vagy nedves szűrőpogácsává alakítjuk. Például valamely (1) általános képletű vegyület úgy csapható ki az oldatából, hogy olyan oldószert adunk hozzá, amelyben az illető vegyület nem oldódik. így előnyösen az alábbi módszereket alkalmazhatjuk. Az első módszer szerint egy (1) általános képletű vegyületet előnyösen 3-nál kisebb pH-értékű savas oldatban oldunk vagy a vegyületet ebben az oldatban állítjuk elő. Előnyös oldószer erre a célra a tömény sósav és a tömény hangyasav, különösen előnyös a tömény hangyasav. A kapott savas oldatot ezután pH = - 8 korüli értékig higosítjuk meg az oldatot, ügyelve arra, hogy ne történjen anyagkiválás. A savas oldatot bármilyen erős bázissal meglúgosíthatjuk (lásd a fentebb felsorolt bázisokat), például nátriumhidroxid vizes vagy alkoholos, így metanolos oldatával, előnyösen nátriumhidroxid vizes oldatával. A kapott bázikus oldatot ezután addig savanyítjuk meg, amíg az oldat savasságának megfelelő pH-értéket, amely 4 6 között van. A bázikus oldatot bármilyen tömény savval megsavanyithatjuk (lásd a fentebb felsoroltakat), előnyösen tömény hangyasavat használunk. Az oldatot ezután az amorf (I) általános képletű vegyület aggregálódásáig és kiválásáig keverjük, majd elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Például 10 g kristályos oxfendazolt 20 ml 95-97%os hangyasavban oldunk, az oldathoz lassan (például 60 ml/perc adagolási sebességgel) hozzáadjuk 30 g nátriumhidroxid 5 liter vízzel készített oldatát nagy nyíróerejű keveréssel, ügyelve arra, hogy elkerüljük levegő bevitelét az oldatba vagy csapadékképződés kiváltását. Ezután addig adunk az oldathoz tömény hangyasavat keverés közben, amíg a pH értéke 4—5 közötti nem lesz (ehhez mintegy 17 ml tömény hangyasavra van szükség). Az oldatot ezután amorf ox'endazol kiválásáig keverjük. A csapadékot vákuum alkalmazásával, szűrjük, desztillált vízzel mossuk és megszárítjuk. Így amorf oxfendazolt kapunk. A találmány szerinti második módszer értelmében így (1) általános képeltű vegyületet egy olyan savas oldatban oldunk vagy állítunk elő, amelynek a pH-érléke kisebb, mint körülbel 3. Az előnyös oldószerek erre a célra a következők: tömény sósav és tömény hangyasav. Különösen előnyös a tömény hangyasav. Az amorf (1) általános képletű vegyületet ezután porlasztva szárítjuk. Például 10 g kristályos oxfendazolt 20 ml 95—97%-os hangyas^vban oldunk, majd az oldatot porlasztva szárítjuk. így amorf oxfendazolt kapunk. A találmány szerinti stabil amorf készítményeket előnyösen az alábbi módszerek valamelyikével állíthatjuk elő. Az első találmány szerinti módszernél egy (1) áha-198.02 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
