198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 jük Ezután 20 ml abszolút etanollal ismét elkeverjük, majd ismét betöményítjük, amikoris 0,62 g (60'/) dm szerinti terméket nyerünk színtelen higroszkópos Szilárd anyag formájában. C,,H;8BrCl3N6 (502,71). 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,68-2,22 (m) 6H, 2,61 (s) 3H, 2,91 (t) 2H, 3,05 - 3,52 (m) 6H, 4,95 (széles) 7H, 7,61 (s) 2H, 8,89(d) 1H, 9,10 (d) 2H ppm. 18. példa N* -[3-(5-Bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil]-N3 -SlH-imidazol4-il)-propill-guanidinlidroklorid /(18) képletu vegyület/ N2 -Benzoil-N1 -[3-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol4-il)-propil]-guanidinból (előállítva N1 -bcnzoil-N2 [3-(lH-imida.zol441)-propil]-0- -fenil-izokarbamidból és 3-(5-bróni-3-metil-piridin-2- *iI)-propil-aminból a 16. példa szerint) és koncentrált sósavból kiindulva a 17. példa szerint járunk el, amikoris színtelen, higroszkópos szilárd anyagot nyerünk. C16H26BrCl3N6 (488,68). 1H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,68-2,22 (m) 4H, 2,61 (s) 3H, 2,87 (t) 2H, 3,05-3,52 (m) 6H. 4,95 (széles) 7H, 7,48 (s) 1H, 8,83 (d) 1H, 8,93 (d) 2H, ppm. 19. példa N2-Benzoil-N1 [3-(lH-imidazol4-il)-propil]-N3- -{2-(piridin-2-il-amino)-etil]-guanidin /(19) képletu vegyidet/ 0,69 g (5 ntmól) N-(2-piridil)-etilén-diamint és 1,74 g (5 mmól) N2-benzoil-N‘^3-(lH-imidazol4- -il)-propil]-0-fenil-ízokarbamidot 24 órán át 30 ml etanolban forralunk, majd a kapott terméket szilikagélen etil-acetáí/etano! (80:20) eleggyel kromatografálva 1,5 g (76%) benzoil-guanidint nyerünk színtelen olaj formájában. Cj i H25 N70 (391,47). ‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 5= 1,77-2,12 (m) 2H, 2,65 (t) 2H, 3,29 (t) 2H, 3,46-3,89 (m) 4H, 4,85 (széles) 4H, D2O-val cserélhető, 6,45-7,62 (m) 8H, 7,98-8,30 (m) 3H ppm. 20 példa N1 -[3-(lH-imidazol4-il)-propil]-N3-[2-(piridin-2-il-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid /(20) képletű vegyület/ A 17. példa szerint eljárva 1,21 g (3,1 mmól) N2- -benzoil-N1 -[3<1 H-imidazol4-il)-propil]-N3 -[2<piridin-2-il-amino)-etil]-guanidinból és 20 ml koncentrált sósavból 0,93 g (76%) színtelen, higroszkópos szilárd anyagot nyerünk. C14H24C13N7 (396,75). ‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): ő=, 180-2,21 (m) 2H, 2,69-3,00 (m) 2H, 337 (t) 2H, 3,57-3,83 (m) 4H, 4,8 (széles) 8H, D2 O-val cserélhető, 6,96 (t) 1H, 7,22 (d) 1H, 7,44 (s) 1H, 7,83 8,16 (m) 2H, 8,87 (s) 1H, ppm. 21. példa N1 -[ 2-( 1 H-l mida zol 4 -il)-e til ] -N3 - 2 -[ /(5 -me til --tio-1 H-imidazol4-il)-metil/-tio]-etil -guanidin-trihidroklorid Kiindulási vegyületek előállítása a) O-Fenil-N2 -ciano-N1 - [2-{/(5-metil-tio-l H4midazol4-il)-metil/-tioj-etil j- izokarbamid /(21a) képletfl vegyület/ 5,5 g (20 mmól) 2-[/5-metil-tio-lH4midazol441/-metil-tioj-etil-amin-dilridrokloridot 0,92 g (40 mmól) nátriumból és 60 ml vízmentes etanolból álló oldathoz adagolunk, majd a kapott reakdókeveréket 30 percig keverjük, és a képződő csapadékot leszívásuk. A visszamaradó anyagot jeges hűtés mellett 4,76 g (20 mmól) difenil-cián-imido-karbonáttal 10 ml etanolban reagáltatjuk, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakdókeveréket betöményítjük, a visszamaradó anyagól nagy-vákuumban bctöményítjük, és a kapott olajos anyagot rövid keverés után 150 ml metilén-kloridból kikristályosítjuk. Kitermelés: 5,77 g (83%), op.: 158-159 °C. CisHi7N5OSj (347,5). Rf(CH3OH/N(C2H5)3 97:3): 0,76. 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): ő= 2,24 (s) 3H, 2,57-2,89 (m) 2H, 3,31-3,68 (in) 2H, 3,75 (s) 2H, 7,12-7,58 (m) 5H, 7,63 (s) 1H, 8,9 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm. b) N2-Ciano-N1 -[2-(lH-imidazo441)-etilJ-N3- [2- -[(5-metil-tio-lH-imidazol441)-metil/-tio]-etilJ-guanidir /(21b) képletű vegyület/ 2,68 g (7,7 mmól) O-fenil-N2 -dano-N1 -{2-[/(5-metil tio-1 H-imidazoI4-il)-metil/-tio]-etil}- izokarbamidot és 0,86 g (7,7 mmól) hisztamint 40 ml izopropanolban 8 órán át 70 °C hőmérsékleten keverünk, majd az oldatot betöményítjük vákuumban, és a visszamaradó anyagot szilikagélen etil-acetát/etanol (60:40) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakdóból betöményítés után nyerjük a cím szerinti vegyületet, menynyisége 1,86 g (71%), színtelen, amorf szilárd anyag formájában. Op.: 80-82 °C. C14H2oN8S2 (364,5). Rf (EtOAc/EtOH 60:40): 0,42. ‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 5= 2,32 (s) 3H, 2,68 (t) 2H, 2,88 (t) 2H, 3,32-3,63 (m) 4H, 3,84 (s) 2H, 5,46 (széles) 4H, 6,95 (s) 1H, 7,68 (s) 1H, 7,71 (s) 1H ppm. N1 -12<lH-lmidazol4-il)-etil]-N3 -{2-[/(5- -metil-tio-1 H-imidazol4-il )-metil/-tio]-e ti^-guanidin-trihidroklorid /(21) képletű vegyület/ 1,82 g (5,00 mmól) Na -dano-N1 -Í2-(1 H-imidazol- 4-il)-etin-N3 -[2-(/(5-metil-tio-l H-imiaazol4-il>metil/-tio]-etilj-guanidint 20 ml 4 n sósavban 18 órán át forralunk, majd a reakdóelegyet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 12 ml metanolban oldjuk. Ezután hozzáadunk 4 ml 5,5 n nátrium-metilát-oldatot, és 15 perdg keverjük, majd a kiváló csapadékot le98.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
