198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szívatjuk, a csapadékhoz 3,6 g (15 mmól) pikrinsavat adagolunk 50 ml metanolban oldva, és a reakcióelegyet rövid ideig forraljuk. Ezután többször dekantál!uk, ily módon a gyantaszerű melléktermékektől elváasztjuk, és így nyerjük a cím szerinti vegyidet trípikrát sóját, mennyisége 1,07 g. Ezt 6 ml 2 n sósavban felvesszük, a pikrinsavat 6 x 10 ml toluollal kiextraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk és betöményítjük. Ily módon 0,4 g (20%) terméket nyerünk, amely a dm szerinti vegyidet trihidrokloridja. C,3H24C13N7S2 (448,9). Rf (bázis, Alox, EtoAc/MeOH 1/1): 0,26. 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 5= 2,47 (s) 3H, 2,61-3,22 (m)4H, 3,37-3,78 (m), 4H, 3,99 (s) 2H, 4,9 (széles, 8H, 7,50 (s) 1H, 8,99 (s) 1H, ppm. 22. példa N1 [3-(lMidazol-4-il)-propil]-N3 -|2-[/(5- -metil-tio-1 H-iinidazol4-il)-metíl/-tio]-etil}-guanidin 1(22) képletű vegyidet/ trihidrokloridja 1,02 g (5 mmól) 2-[(5-metil-tio-imidazol4-i!)-metil)-tio]-etil-amint — amelyet dihidrokloridjából etanolos nátrium-metiláttal állítottunk elő — 20 ml acetonitrilben oldunk, hozzáadunk 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakdóelegyhez 0,63 g (5 mmól) 3-(imidazol-4-il)-propil-amint adagolunk és 60 percig visszafolyatás mellett melegítjük, majd a kapott benzoil-guanidint preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgél 60 PF254, gipsztartalmú, futtatószer. kloroform/metanol, ammónia, 94*6) elválasztjuk. Az eluátumokat betöményítjük, és 45 ml 20%-os sósavval 7 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, és a kapott terméket a 4. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A vizes oldat betöményítése után visszamaradó kristályos anyagot izopropanol/aceton elegyből átkristályosítva 0,25 g (11%) trihidrokloridot nyerünk hígroszkópos szilárd anyag formájában. CMH23N7S2 . 3 Hd (462,9) MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 354 (/M»H/+, 9), 127(16), 109 (8), 79(100). 1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,87 (m) 2H, 2,48 (s) 3H, 2,6-2,9 (m) 4H, 3,22 (m) 2H, 3,48 (m) 2H, 3,93 (s)2H, 7,50 (m), 1H, 9,07 (d) 1H, 9,20 (s)lH, ppm. 23. példa N-{2 -{lmídazol4-il)-etil] -N.’-(3 -[(5 -1 netil-imidazol4 -il)-metü -tio] -pro pilj-g uanidin trihidrokloridja Kiindulási vegyidet előállítása N-Ciano-N’-{2-(imidazol4-il>etil]-N”-f3- -[(5-metil-imidzaol4-il)-metil-tioj-propü]-guanidin /(23a) képletű vegyidet/ 1,74 g (5 mmól) 3-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propil-amin-dihidrobromidból 10 mmól etanolos nátrium-metiláttal a bázist felszabadítjuk, a reakcíóelegyct a fele térfogatra betöményítjük, és a nátrium-bromldot elválasztjuk. A szűrlethez 1,18 g (5 mmól) N-dano difenil imido-karbonátot adagolunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyaghoz 0,72 g (6,5 mmól) 30 ml vízmentes piridinben oldott hisztamin-bázist adagolunk és 1,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakdóelegyet vákuumban betöményítjük, és a kapott termék kinyerését oszlopkromatográfiával végezzük (semleges alumínium-oxid, eluálószer: metanol/kloroform 4:96). A kapott eluátumot vákuumban bepárolva habszerű anyagot nyerünk, amelyet éterrel elkeverve 0,8 g (46%) N-ciano-N’-[2-(imidazo)4-il)-etill-N”- ^3-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propil j -guanidint kapunk, op.: 135—137 C. Elemanalízis a CisH22NgS (346,5) képletű vegyidé tre: számított: C: 52,00, H: 6,40, N: 32,34%, mért: C: 52,47, H: 6,64, N: 31,85%. IR(KBr): 2180 cm'1 (C=N). 'H NMR-adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2Oval TMS belső standardként): 5=1,70 (m) 2H, 2,14 (s) 3H, 2,24 (t) 2H, 2,73 (t) 2H, 3,18 (t) 2H, 3,36 (t) 2H, 3,64 (*) 2H, 6,89 (s) 1H, 7,48 (s) 1H, 7,62 (s) 1H, ppm. N-[2-(lmidazol4-il)-etil]-N'-£3-[(5-metil-imidazol- 4-il)-metil-tio]-propilj-guanidin /(23b) képletű vegyidet/ trihidrokloridja 0.7 g (2,02 mmól) N-dano-N’-[2-(imidazol4-ip«til]-N‘’-{3-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tío]-propilj - guanidint 30 ml 18%-os sósavval 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd szárazra pároljuk, amikoris 0,98 g (100%) N-[2-(lmidazol4-il)-etil]-N’{3-[(5-metil-imidazol4-il)-metíl-tio]-propil} -guanidin-trihidrokloridot nyerünk. CM H2 3 N, S x 3 HQ x NFLiCl (484, 3). A bázist tripikrát sóvá alakítjuk, op.-ja: 171—174 0C (bomlik). Elemanalízis a CmH23N7S x 3C6H3N307 (1008,8) képletű vegyületre: számított: C: 38,10, H: 3,20, N: 22,22%, mért: C: 37,95, H: 3,28, N: 22,30%. ’H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csbre CFjCOOD-val, TMS belső standardként): 6= 1,78 (m) ?H, 2,30 (s) 3H, 2,52 (t) 2H, 2,95 (t) 2H, 3,24 (t) 2H, 3.86 (s) 2H, 7,50 (s) 1H, 8,72 (s) 6H, 8,96 (s) 1H, AOS is) 1H, ppm. 24. példa N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil-N"- 2-{ ■* í(l-metil-imidazol-2-íl)-metil-tio]-etil}-guanidin /(24) képletű vegyidet/ > ,6 ' g (5 mmól) 2-[(l-metiI-imidazol-2-il)-metil-i- >]-e al -amin-dihidrobromidból etanolos nátrium-metil.it al a szabad bázist felszabadítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, 20 ml terc-butanolban felvesszük és hozzáadunk 1,59 g (5 mmól) N benzoil-difenil-imi‘! i-karbonátot, és 20 perdg szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakdóelegyhez 0,63 g 3-(imidazol4-il)-propilamint adagolunk 10 ml trader butanolban oldva, majd 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, vákuumban betöményitjük és a kapott terméket preparatív rétegkromato-198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
