198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ■etil j-N’,[3-(3-piperidiiio-me til -fenoxi)-pro pilj-guanidint (Arzneim. Forsz. 35, 1025, 1985) 50 ml koncentrált sósavval 4 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. a visszamaradó amyagot háromszor vízmentes acctonnal elkeverjük, az extraktumokat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, amikoris 1,5 g (89%) erősen higroszkópos tribidrokloridot nyerünk, amely 100 hőmérsékleten szilárdul. A tripikrát 95-100 °C hőmérsékleten szilárdul. Elemanalízis a C21 H32N6 O x 3 C6N307 (1071,8) képletéi vegyületre: számított: C: 43,70, H: 3,86, N: 19,607', mért: C: 43,65, H. 3,71, N: 19,43'%. C2 i HjjNftO x 3 HO (493,9). MS: m/z (re), int. /%/): 384 (M\ 40), 302 (82), 107 (100), 95 (21), 84 (98). 1H-NMR adatok (d6-DMS0, H-D-csere CFjCOOD-vel; TMS belső standardként): 5= 1,2-2,4 (m) 8H, 2,6-3,9 (m) 10H, 4,13 (t) 2H, 4,27 (s) 2H, 6,85-7.7 (m) 5H, 9,00 (d) 1H, ppm. 6. példa N-Benzoil-N'-[2-hidroxi-3-(3-pipcridino-metil-fenoxi)-propil]-N"-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin /(6a) képletű vegyület/ A eljárás 1,32 g (5 mmól) 2-hidroxi-3-(3-piperidino-metil-fenoxO-propil-amint 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonáttal 30 ml acetonitril jelenlétében 40 percen át szobahőmérsékleten keverünk, majd hozzáadunk 0,63 g (5 mmól) 3-(Imidazol4-il)-propiI-amint és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd a terméket preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgcl 60 PF25l) gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/mctanol, ammónia, 94*6) elválasztjuk. Az eluátum betöményítésc után a terméket etil-acetátból kikristályosítjuk, amikoris 0,62 g (247) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 75- -77 °C. Elemanalízis a C29H38N603 képletű vegyületre: számított: C: 67,16, H: 7,39, N: 16,207’, mért: C: 66,89, H: 7,50, N: 15,91%. ‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,15-1,7 (m) 6H. 1,83 (m) 2H, 2,27 (m) 4H, 2,57 (m) 2H, 3,32 (s) 2H, 2,9-3.8 (m)4H, 3,95 (m) 3H, 5,5 (in) 1H, D2 O-val cserélhető, 6,5-7,5 (m) 11H, 211 D2O-val cserélhető, 8,03 (m) 2H, 10,2 (m, széles) 1H, D2 O-val cserélhető. B eljárás 2-Benzoil-imino-5-[(3-piperidino-metil-fenoxi)-metilj-oxazolidin /(6b) képletű vegyület/ 2,64 g (10 mmól) 2-hidroxi-3-(3-piperidino-metil-fcnoxi)-propil-amint 10 ml inetilén-kloridban oldunk és 0-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,02 g (10 mmól) bcnz.oil-izocianid-dikloridot 20 ml metilén-kloridban oldva. Ezután a reakcióelegyhez 1,5 ml trictil-aniin és 10 ml metilén-klorid keverékét adagoljuk csepegtetve, majd 30 percig keverjük, a képződő trietil-ammónium-kloridot vizes mosással eltávolítjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítva 3,5 g (89%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 126 °C. Elemanalízis C23H27N303 képletű vegyületre: számított: C: 70,21, H: 6,92, N: 10,68%, mért: C: 70,16, H: 6,97, N: 10,81%. 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,38 (m) 2H, 1,48 (m) 4H, 2,30 (m) 4H, 3,38 (s) 2H, 3,69 (dd) 1H, 3,95 (dd) 1H, 4,20 (dd) 1H, 4,29 (dd) 1H, 5,13 (ni) 1H, 6,8-7,0 (ni) 3H, 7,24 (m) 1H, 7,4-7,6 (in) 3H. 8,09 (m)2H,9,67 (s) I H, D2 O-val cserélhető, ppm. N-Benz.oil-N-í2hidroxi-3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-N,'-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidín 1,97 g (5 mmól) 2-benzoil-imino-5-[(3-piperidino-metil-fenoxi)-metil]-oxazolidint 0,69 g (5,5 mmól) 3-(imidazol4-il)-propil aminna! együtt 30 ml piridinben 8 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott reakdóterniéket az A eljárás szerint elválasztjuk és tisztítjuk. Kitermelés: 1,1 g (42%). 7. példa N(2-Hidroxi-3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-N-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin 1(7) képletű vegyület/ trihidrokioridja 0,4 g (0.77 mmól) N-bcn/oil-N’-[2-hidroxi-3-(piperidino-metil-fenoxi )-propill-N"-[3-(imidazol4-il)propilj-guanidint (6. példa) 45 ml 15%-os sósavban 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reikcióclegyet a 4. példa szerint eljárva feldolgozzuk. A »ízes oldat betöményítésc után a visszamaradó tnyagot izopropil-alkohol/éter elegyben kikristályosítjuk, ily módon vákuumban történő beszárítás után 0,42 g (93%) higroszkópos trihidroklorid sót íyerünk, amely 1 mól izopropil-alkoholt tartalmaz és 75 °C hőmérsékleten szilárdul. C22H34N602 x 3 HQ xC3H8 0(584,0). MS (EAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 415 (/M*H/*, ül), 331 (13). 165 (22), 192 (37), 109 (100), 84 (87). r H-NMR adatok (d6 -DMS0, TMS belső standardként): 5= 1,03 (d) 6H, izopropil-alkohol, 1,15-2,2 (m) 8H, 2,3-4,3 (m) 16H, 5,6 (m), 8H, 2,3-4,3 (m) I6H, 5,6 (m, széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 6,7—8,0 (m) 8H, 3H D2 O-val cserélhető, 8,96 (d) 1H, ppm. 8. példa N1 -[3-[N-(5-Metil-pirid-2-il)-metil-amino]-propUJ-N3 [2-(l H-imidazol4-il)-etil]-guanidin-trihidroklorid A kiindulási vegyület előállítása a) O-fenil-N2 -ciano-N1 -[3-[N-5-metil-pirid-2-il)-metil-amino]-propil]-izokarbamid /(8a) képletű wgyületl 3,60 g (20 mniól) N-metil-N-(5-metil-pirid-2-il)-propán-1,3Hdiamint és 4,76 g (20 mmól) difenil- dán-imido-karbonátot 30 ml izopropanolban 4 órán 198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
