198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 1 át szobahőmérsékleten keverünk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 200 ml metilén-kloridban felvesszük és kétszer 100 100 ml l n nátrium-hidroxiddal extraháljuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, amikoris a visszamaradó olajos anyag rövid idő után színtelen kristályos anyag formájában kiválik, op.: 185 °C (bomlik). Kitermelés: 4,19 g (65%). C,» HltN* 0(323,4) Rf: 0,45 (CHj Cl2 /CI13 OH 98:2). b) N1 -Ciano-N1 -[3-[N-(5-metil-pirid-2-il)-metil-amino)-propil]-N3 -[2-(l H-imidazol-4-il)-etiI]-guanidin /(8b) képletű vegyület/ 3,00 g (9,3 mmól) 0-fenil-Ni-ciano-N1/[3-[N-(5- -mcti]-pirid-2-il)-metil-amino]-propill-izokarbamidot és 1,03 g (9,3 mmól) hisztamint 60 ml izopropanolban 10 órán át visszafolyat ás mellett forralunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen ecetsav/etanol (60:40) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakcióból az oldószer eltávolítása után nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 1,76 g (56%), op.: 152-153 °C (kloroformból átkristályosítva). Cl7H24N8 (340,4), Rf: 0,41 (EtOAc/EtOH 60:40) 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 5= 1,73 (m) 2H, 2,16 (s) 3H, 2,84 (t) 2H, 2,96 (s) 3H, 3,18 (t) 2H, 3,36-3,69 (m), 4H, 5,0 (széles) 3H, 6,56 (d) 1H, 6,90 (s) 1H, 7,37 (dd) 1H, 7,64 (s) 1H, 7.99 (d) 1H ppm. N1 -{3 -J N-(5 -Me til -pi rid-2 -il)-me til -a minő] - -propil]-N3 -[2-(l H-imidazol-4-il)-etil]-guanidín-trihidroklorid /(8c) képletű vegyület/ 2 g (5,0 mmól) N2-ciano-N1-[3-[N-(5-metil-pirid-2-il)-metil-amino]-propil]-N3 -[2-(lH-imidazol4-il)-etilj-guanidint 20 ml 4 n sósavban 9 órán keresztül forralunk, majd az oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 10 ml metanolban felvesszük és 3,3 ml 5,5 n nátrium-metilát oldattal 10 percen át keverjük. A kiváló csapadékot megsavanyítjuk és vákuumban betöményítjük, a kapott nyers terméket etil-acetát/metanol (1:1) eleggyel alumínium-oxidon tisztítjuk. A fő frakcióból betöményítés után 0,88 g színtelen olajat nyerünk, amelyet 20 ml vízben oldunk, majd hozzáadunk 6,1 g 2 n sósavat és a kapott oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot nagy vákuumban szárítjuk, amikoris 1,16 g (47%) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen, higroszkópos szilárd anyag formájában. C,*H28C13N7 (424,8). Rf: 0,2 (bázis, AIox, EtOAc/MeOH 1:1). 1H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 5= 2,01 (m) 2H, 2,29 (s) 3H, 3,10 (t) 2H, 3,34 (s) 3H, 3,40 (t), 2H, 3,52-3,94 (m) 4H, 4,8 (széles) 7H, 7,38 (d) 1H, 7,60 (s) IH, 7,86 (d) 1H, 7,99 (dd) 1H, 9,00(s) 1H, ppm. 9. példa N2-Benzoil-N2 -{3-[ N-T5 -xnetil -piridin -2 41) -metil-amino]-propil]-N -[3•{lH-imidazol•4-Ü)-propil]-guanidin 1(9) képletű vegyület/ 3.48 g (10 mmól) N2-Benzoil-N1-[3-(4-imidazolil)-propil]-0-fenil-iz.okarbamidot (0041359. számú európai szabadalmi leírás) és 1,79 g (10 mmól) N- metil-N-(5-metil-piridin-2-il)-l ,3-propán-diamint 50 ml etanolban 20 órán át visszafolyat ás mellett forralunk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen etil-acetát/etanol (80: 20) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakcióból nyerjük betöményítés után a kívánt terméket, mennyisége 3,76g (76%). C2 4 H31N7 0(433,56). 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,71-2,20 (m) 4H, 2,17 (s) 3H, 2,77 (t) 2H, 3,07 (s) 3H, 3,35-3,61 ~(m) 4H, 3,71 (t) 2H, 5,0 (széles) 3H, 6,80 (d) 1H, 7,10 (s) 1H, 7,50- 7,82 (m) 4H, 7,86 (s) 1H, 8,18 (d) 1H, 8,39-8,53 (m) 2H ppm. 10. példa N1 -[3-[N-(5-Metil-piridin-2-il)-metil-amino]-pro pil ]-N3 X 3(1 H-i midazol 4-il)-pro pil ]-guanidin-trihidroklorid /(10) képletű vegyület/ 1,38 g (3,2 mmól) N2-Benzoil-N‘-[3-[(N-5-metil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil]-N3 [3-(l H-imidazol-4-il)-propil]-guanidint (9. példa) 20 ml koncentrált sósavval reagáltatunk, amikoris 1,41 g barna színű szilárd anyagot nyerünk, amelyet a bázis formára visszaalakítva etil-acetát/metanol (1:1) eleggyel alumínium-oxidon kromatografálással tisztítunk. A kapott anyagot ezután a trihidroklorid formára visszaalakítjuk, ennek mennyisége 0,64 g (46%)színtelen, amorf, higroszkópos kristályos anyag formájában. C17H30C13N7 (438,83). 1 H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,82-2,23 (m) 4H, 2,29 (s) 3H, 2,89' (t) 2H, 3,20-3,55 (m) 4H, 3,30 (s) 3H, 3,80 (t) 2H, 4.8 (széles) 7H, 7,36 (d) 1H, 7,48 (s) 1H, 7,94 (m) 1H, 7,99 (dd) 1H, 8,92 (d) 1H, ppm. 11. példa N2 -Benzoil-N* -[4-(piridin-3-il)-butü]-N3 - -[3-(l H-i midazol-4-il)-propil]-guanidin /(11) képletű vegyület/ 3.48 g (10 mmól) N2-Benzoil-N1-(3-(4-imidazolíl)-propilj-O-fenil-izokarbamidot és 1,5 g (10 mmól) 3-(4-amino-butil)-piridint 50 ml etanol jelenlétében a 9. példában leírtak szerint reagáltatunk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen etil-acetát/etanol (80:20) eleggyel kromatografálva tisztítunk, és a kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Uy módon 2,54 g (63%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 119-120,1 °C. C23H28N6 0(404,51). 1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 5= 1,50-2,10 (m) 6H, 2,50-2,82 (m) 4H, 198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
