198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 MS: m/z (rel. int./%/V. 471 (M*, 7), 388 (/M-93f, 35), 105 (JC6H5CO/ ,100), 94 (/C6H5OHr, 45), 84 (|C5H,0Nr,40),77(/C6Hsr,55). 1R (KBr): 1640 (C=0) cm'1. ‘H-NMR adatok (CDGj, TMS belső standardként): 5= 1,2-1,8 (m), 6H, 2,20 (m), 2H, 2,37 (m) 4H, 3,40 (s) 2H, 3,78 (dt) 2H, 4,13 (t) 2H, 6,60- -7,55 (m) 12H, 7,87 (m) 2H, 10,25 (t, széles), 1H P2 O-val cserélhető, ppm. C) N-benzoil-N’-[2-(imidazol4-il)-etil]-N”-[3-(3- -piperidino-metil-fenoxi)-propiI]-guanidín (le) képletű vegyület 0,92 g (5 mmól) hisztamin-dihidrokloridból 10 mmól nátrium-etiláttal 100 ml etanol jelenlétében a bázist felszabadítjuk, a kiváló nátrium-kloridot leszűrjük, a szűrletet körülbelül 20 ml mennyiségre betöményítjük, majd hozzáadunk 2,36 g (5 mmól) N-benzoil-O-fenil-N-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propilj-izokarbamidot és 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot meleg acetonitrilben oldjuk. Lehűtés után 1,2 g (49%) N-benzoil-N’-[2- -(imidazol4-il)etil]-N”-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propilj-guanidin válik ki kristályos anyag formájában, op.:136°C. Amennyiben az etanol helyett piridint, acetonitrilt vagy terc-butanolt alkalmazunk reakdóközegként, azonos reakcióidővel azonos kitermelést érhetünk el. Elemanalízis a C2gH36N602 képletű vegyületre: számított: C: 68,83, H: 7,43, N: 17,20%, mért: C: 69,07, H: 7,61, N: 17,29%. MS: m/z (rel. int./%/): 488 (M+, 11), 105 (100, 95 (33), 84 (57), 77 (75). 1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,15-1,85 (m) 6H, 2,00 (m) 2H, 2,28 (m) 4H, 2,77 (t) 2H, 3,32 (s) 2H, 3,0-3,8 (m) 4H, 4,00 (t) 2H, 6,55-7,55 (m) 9H, 8,02 (m) 2H, ppm. 2. példa N-Benzoil-N’-[2-(5-metil-i midazol 4 -il)-e til]-N”-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidin 1(2) képletű vegyidet/ 5 mmól 5-metil-hisztamint — amelyet 0,99 g dihidrokloridjából 10 mmól nátrium-etiláttal etanol jelenlétében állítottunk elő — 2,36 g (5 mmól) N-benzoil-0-fenil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-Izokarbamiddal /(lb) vegyület/ 20 ml acetonitril jelenlétében visszafolyatás mellett 1 órán át melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a terméket preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgel 60 PF254 gipsztartalmú, futtatószer: etil-acetát/metanol, ammónia, 90+10) elválasztjuk. Az eluátumokat vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot kevés acetonitrilben oldjuk, és etil-acetátot adunk hozzá. Hűtőszekrényben (-20 °C) 0,25 g (10%) N-benzoil-N’-[2-(S-metil-imidazol4-ü)-etii]-N”-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidin kristályosodik ki. Elemanalizis a CijHjg^Oj képletű vegyületre: számított: C: 69,29, H: 7,62, N: 16,72%, mért: C: 69,07, H: 7,77, N: 16,61%. MS: m/z (rel. int. /%/): 502 (M\ 1), 109 (6), 105 (8). 95 (25), 84 (42), 77 (7), 44 (100). 1 H-NMR adatok (dg-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,15-1,7 (m) 6H, 2,00 (m) 2H, 2,10 (s) - 3H, 2,27 (m) 4H, 2,70 (t) 2H, 3,33 (s) 2H, 3,0-3,8 (m) 4H, 4,00 (t) 2H, 6,55-7,6 (m) 8H, 8,02 (m) 2H, ppm. 3. példa N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-buanidin 1(3) képletű vegyület/ 0,99 g (5 mmól) 3-(lmidazol4-il)-propil-amin-dihidrokloridból 10 mmól nátrium-etiláttal etanol jelenlétében a bázist felszabadítjuk, a kiváló nátrium-klorsdot szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és piridinben oldjuk. Ezután hozzáadunk 2,36 g (5 mmól) N-benzoil-0-fenil-N’-[3-(3-piperidíno-metii-fenoxi)-propil]-ízokarbamidot /(lb) vegyület/ és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután vákuumban betöményítjük, és a terméket a 2. példában leírtak szerint preparatív rétegkromatográfiával elválasztjuk. Ezután az eluátumot vákuumban betöményítjük, forró acetonitrilben oldjuk, és hagyjuk kristályosodni. A termék 1,4 g (56%) színtelen kristályos anyag, op.: 115 °C. Elemanalizis a C29H38N602 képletű vegyületre: szánűtott: C: 69,29, H: 7,62, N: 16,72%, mért: C: 69,47, H: 7,72, N: 16,76%. MS: m/z (rel. int. /%/): 502 (M+, 24), 109 (50), 105 (100). 84 (25), 77 (39). IR (KBr): 1600 (C=0) cm*1. 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1.15-2,4 (m) 24H, 2,58 (t) 2H, 3,32 (s) 2H, 2,75-3,8 (m) 4H, 4,03 (t) 2H, 6,55-7,55 (m) 9H, 8,06 (m) 2H, ppm. 4. példa N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N'-[3-(3- -piperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidin 1(4) képletű vegyidet/ trikloridja 9,90 g (1,79 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4- -il) propil]-N',-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidint (3. példa) 7 óra és 45 percen át 20%-os sósavval visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló benzoesavat leszűrjük, a szűrletet háromszor éterrel extraháljuk és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,8 g (88%) habszerű terméket nyerünk. C2íH34N60 x 3 HC1 (507,9) MS: m/z (rel. int. /%/): 398 (M+, 3), 109 (39), 95 (50), 84 (67). 1 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,3-2,3 (m) 8H, 2,4-3,65 (m) 12H, 4,08 (t) 2H, 4,18 (s) 2H, 6,8-7,5 (m) 5H, 7,6 (s, széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 7,75-8,25 (m) 2H, DaO-val cserélhető, 8,93 (d) 1H, ppm. 5. példa N-(2-(lMidazo!4-il)-etil]-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidin 1(5) képletű vegyidet/ sói 1,4 g (3,4 mmól) N-dano-N’-[2-(imidazol4-il)-198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
