198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 perc szobahőmérsékleten való keverés után még 5,01 g (30 rnmól) 5-klór-2-(klór-metil)-tiofént adagolunk. 1 óra elteltével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 5 százalékos sósavban oldjuk és éterrel extraháljuk, A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajos amin bázist etanolos sósavval a hidroklorid sóvá alakítjuk, és a vizes etanolból áikristályositjuk , Kitermelés; 4,0 g (55%), op.: 166 °C. Elemanalízis a C^HíoÓNSj x HO (244,2) képletű vegyületre: számított: C: 34,43, H: 4,54, N: 5,74%, mért: C: 34,41, H: 4,63, N: 5,79%. 'H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 2(6- -3,15 (m) 4H, 3,98 (s) 2H. 6,86 (d) 1H, 6,95 (d) 1H, ppm. b) N-Benzoil-N’-{2-[(5-klór-2-tenil)-tio]-etilj-tiokarbamid /(124b) képletű vegyidet/ 2,07 g (10 rnmól) 2-[(5-Klór-2-teni1)-iio]-etil-amin-hidrokloridot ekvivalens mennyiségű nátrium -metiláttal etanol jelenlétében a bázissá"alakítjuk, a kiváló nátrium-kloridot szűrjük, és az etanolos oldatot vákuumban betöményítjük, majd a 105. példa szerinti módon a visszamaradó anyagot 1,63 g (10 rnmól) benzoil-izotiocianáttal reagáltatjuk. Kitermelés: 3,3 g (89%), op.: 104 °C (etanol/víz). Elemanalízis a Ci 5Hj 5C1N2OSj (370.9) képletű vegyületre: számított: C: 48,57, H:4,08, N: 7,55%, mért: C: 48,48, H:4,13, N: 7,64%. 'H-NMR adatok (CDG3. TMS belső standardként): 5= 2,84 (t) 2H, 3,91 (s) 2H, 3,91 (dt) 2H, 6,72 (d) 1H, 6.78 (d) 1H, 7,52 (m) 2H, 7,64 (m) 1H, 7,85 (m) 2H, 9,05 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 11,0 (széles) 1H, Dj O-val cserélhető, ppm. c) N'-{2-[(5-klór-2-tenil)-tio]-etilj-tiokarbamid /(124c) képletű vegyidet/ 2,78 r (7,5 rnmól) N-benzoil-N'-{2-[(5-klór-2-tenil)-tloj-etilji -tiokarbamidot 2,1 g kálium-karbonáttal 30 ml víz és 100 ml metanol jelenlétében 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelcgyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot vizes etanolból kikristályosítjuk. Kitermelés: 1,8 g (90%), op.: 63 °C. Elemanalízis a C8HuC1N2S3 (266,8) képletű ve gyületre: számított: C: 36,01, H: 4,16, N: 10,50%, mért: C: 36,25, H: 4,23, N: 10,59%. 1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 5= 2,47 (t), 2H, 3,7 (széles) 2H, 3,87 (s) 2H. 5,99 (s) 211, DjO-val cserélhető, 6,65 6,8 (m) 3H, 1H, Dj O-val cserélhető, ppm. d) N-{2-[(5-Klór-2-tenil)-tio]-etilj-S-metil-izotiourónium-jodid 1(124d) képletű vegyidet/ 1,33 g (5 rnmól) N-{2-[(5-klór-2-tenil)-tio]-etil-}-tiokarbamidot 0,4 ml metil-jodiddal 100 ml etanol jelenlétében egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyag 2 g (98%) tiszta olaj. C9H13C1N2S3 x Hl (408,8). Móltömeg (MS): számított: 279,99295, mért: 279,99234. MS (FAB-eljárás) mfz (rel. int. /%/): 281 (/M*H/\ 72). 131 (100), 103(10). 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 2,66 (s) 3H, 2,72 (t) 2H, 3,56 (t) 2H, 4,03 (s) 2H, 6,95 (m) 2H, 9,1 (széles) 3H, Dj O-val cserélhető, ppm. N42-[(5 -klór-2-tenil)-tio]-etiíj-N'-[3-(imidazol- 4 -i 1 )-pro pil ] -guan idin /(124e) képletű vegyidet/ A 105. példában leírtak szerint járunk el, 1,43 g (3,5 rnmól) N-{ [2-(5-klór-2-tenil)-tio]etil} -S-metil-Izotiourónium-jodidhól kiindulva. Kitermelés: 0,87 g (51%) nyfdós olaj. C,«HJ0C1N5S2 x Hl 9485,8). MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 358 (/M4I/+, 94), 131 (100), 109(94). ’ H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,79 (m) 2H, 2,56 (t) 2H, 2,63 (t) 2H, 3,19 (dt) 2H, 3,37 (dt) 2H, 4,01 (s) 2H, 6,90 (d) 1H, 6,95 (s) l H, 6,97 (d) 1H, 7,86 (s) 1H, ppm. 125. példa N-l3-(lmidazol4-il)-propil)-N'-{2-j(5-piperidino-metil-2-tenil)-tio]-etil}-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása N-Benzoil-N’-{2-[95-piparidino-metil-2- -tenil)-tio]-etil}-tiokarbamid /(125a) képletű vegyület/ A 105. példában leírtak szerint járunk el, 2,7 g (10 rnmól) 2-[(5-piperidino-metil-2-tenil)-tio]-etil-aminból kiindulva. Kitermelés: 3,95 g (91%), op.: 83 °C (metanol/ /víz). Elemanalízis a C2iH27N3OS3 (433,7) képletű vegyületre: számított: C: 58,16, H: 6,28, N: 9,69%, mért: C: 58,35, H: 6,39, N: 9,65%. 'H-NMR adatok (CDG3, TMS belső standardként): 8- 1,42 (m) 2H, 1,57 (m) 4H, 2,41 (m) 4H, 2,84 (t) 2H, 3,62 (s) 2H, 3,90 (dt) 2H, 3,96 (s) 2H, 6,70 (d) 1H, 6,82 (d) 1H, 7,52 (m) 2H, 7,64 (m) 1H, 7,86 (d) 2H, 9,05 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 10,97 (széles) 1H, Dj O-val cserélhető, ppm. b) N-[3-(imidaz.ol4-il)-propil]-N’-{2-[(5-piperídino-metil-2-tenil)-tio]-etil}-guanidin /(125b) képletű vegyidet/ 2,17 g (5 rnmól) N-benzoil-N'-{2-[(5-píperidino-metil-2-tenil)-tio]-etil} -tiokarbamidot 1,4 g káliumkarbonáttal 30 ml víz és 100 ml metanol elegyében 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot éterben felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, 98.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 37
