198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 MS: m/z (rel. int. /%/): 352 (/M4l/\ lOO) 125 (961, 109 (85), (FAB-eljárás). fH-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5- 1,86 (m) 2H, 2,55 (m) 2H, 2,78 (in) 2H, 3,4-3,6 (m) 4H, 3,85 (s) 2H, 7,39 (m)4H, 7,55 (m) 1H, 7,74 (s) 2H, DjO-val cserélhető, 7,95 (t) 1H, D20-val cserélhető, 8,18 (t) 1H, 1)2 O-val cserélhető, 9,12 (d) 1 H, ppm. 65. példa N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-[2--(m-klór-benzil-tio)-etil]-guanidin a) Kiindulási anyagok előállítása 2-{m-Klór-benzil-tio)-etil-amin ^ /(65a) képletű vegyidet/ 2,1 g (0,1 mmól) nátriumot 60 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 5,68 g (50 mmól) ciszteamin-hidiokloridot, majd 8,05 g (50 mmól) m-klór-benzil-kloridot, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot vízzel reagáltatjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist ezután 5 n sósavval extraháljuk, majd a vizes fázist vizei-ammóniával meglúgosítjuk és éterrel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott termék 8,2 g (81%) olajos anyag, amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú. Fp.: 96-98 °C/0,2 mm. C9’H12C1NS (201,7). 'H-NMR adatok (CDCI3, TMS belső standardként): 8= 2,50 (m) 2H, 2,85 (m) 2H, 3,67 (s) 2H, 7,1—7,4 (m)4H, ppm. b) N-Benzoil-N’-(3-(imidazol4-il)-propil]-N”-[2-(m-klór-benzil-tio)-etil]-guanidin /(65b) képletű vegyület/ Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 1,01 g (5 mmól) 2-(m-klór-benzil-tio)-etil-aminból kiindulva. Kitermelés: 0,95 g (42%), op.: 122 °C (acetonitril). Elemanalízis a C23H26C1N50S (456,0) képletű vegyületre: számított: C: 60,58, H: 5,75, N: 15,36%, mért: C: 60,31, H: 5,69, N: 15,24%. MS: m/z (rel. int. /%/): 455 (M+, 5), 330 (60), 125(91), 105 (100), 95 (93). 1H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 6= 1,95 (m) 2H, 2,6-2,8 (m)4H, 3,2-3,6 (m) 4H, 3,71 (s) 2H, 6,78 (s) 1H, 7,1-7,55 (m)8H,8,18 (m)2H, ppm. 66. példa N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-[2-(m-kiór-benzil-tio)-etil J-guanidin 1(66) képletű vegyület/ Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,82 g (1,8 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-[2-(m-klór-benzil-tio)-etil]-guanidinból kiindulva (65. példa). Kitermelés: 0,16 g (21%) száraz, erősen higroszkópos hab. Ci*H22C1NsSx2HC1 (424,8). MS: m/z (rel. int. /%/): 352 (/M*H/+, 53), 125 (100), 109 (70), (FAB-eljárás). 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,84 (in) 2H, 2,54 (t) 2H, 2,71 (t)2H, 3,1 — -3,6 (m) 4H, 3,82 (s) 2H, 7,3-7,5 (m) 5H, 7,58 (s) 211, D2 O-val cserélhető, 7,69 (t) 1H, DaO-vaI cserélhető, 7,91 (t) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,00 (d) 1H, ppm. 67. példa N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-J2-(p-metil-benzil-tio)-etÜ]-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása 2-(p-metiI-benzíl-tio)-etil-ainin /(67a) képletű vegyület/ A 65. példában leírtak szerint járunk el, 7,03 g (50 mmól) p-metil-benzil-kloridból kiindulva. Kitermelés: 7,08 g (78%), olaj amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú. C10H15NS(181,3). 'H-NMR adatok (CDCI3, TMS belső standardként): 6= 2,32 (s) 3H, 2,53 (t) 2H, 2,82 (t) 2H, 3,66 (s) 2H, 7,1-7,3 (m)4H, ppm. b) N-Benzoil-N'-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”[2-(p-metil-benzil-tio)-etil]-guanidin /(67b) képletű vegyület/ Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,91 g (5 mmól) 2-(p-metil-benzil-tio)-etil-aminból kiindulva. Kitermelés: 1,01 g (46%), op.: 155 °C (acetonitril). Elemanalízis a C24H29N5OS (435,6) képletű vegyúletre: számított: C: 66,18, H: 6,71, N: 16,08%, mért: C: 65,90, H: 6,77, N: 16,07%. MS: m/z (rel. int. /%/): 435 (M\ 43), 330 (100), 105(6). 1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 6= 1,96 (m) 2H, 2,32 (s) 3H, 2,65-2,8 (m) 4H, 3,4 (széles) 2H, 3,7 (széles) 2H, 3,74 (s) 2H, 6,78 (s) 1H, 7,06-7,50 (m) 8H, 8,19 (m) 2H, ppm. 68. példa N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-[2-(p-metil-benzU-tio)-etil]-guanidin /(68) képletű vegyület/ Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,78 (1,8 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-[2-(p-metií-benzil-tio)-etil-guanidinból kiindulva (67. példa). Kitermelés: 0,21 g (29%) száraz, erősen higroszkópos hab. Ci7H25N5Sx2HC1(404,4). MS: m/z (rel. int. /%/): 332 26), 109 (27), 105 (100). ' H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 8= 1,86 (m) 2H, 2,28 (s) 3H, 2,52 (m) 2H, 2,72 (t) 2H, 3,20 (m) 2H, 3,38 (m) 2H, 3,77 (s)2H, 7,05- -7,25 (m) 4H, 7,43 (m) 1H, 7,58 (s) 2H, D2O-val cserélhető, 7,74 (t) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,95 (t) 1H, D2O-val cserélhető, 8,95 (d) 1H, ppm. 198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 26
