198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 59 példa N-Benzoil-N'-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-{2-[(l-fenil-etil)-tio]-etilj-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása 2-[(l-Fenil-etil-tio]-etil-amin /(59a) képletű vegyület/ 2,3 g (0,1 mmól) nátriumot 150 ml metanolban oldunk, nitrogén-atmoszférában 5,68 g (50 mmól) ciszteamin-hidrokloridot adunk hozzá, majd 30 ml metanolban oldott 9,25 g (50 mmól) 1-fenil-etil-bromídot csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután a reakdóelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kever jük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visz szamaradé anyagot 5%-os sósavban oldjuk és éterrel extraháljuk/ A vizes fázist 15%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Ily módon 6,65 g (73%) olajos anyag marad vissza, amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú. Fp.: 77—79 °C/ /0,33xl0J Pa. C10H15NS(181,3). 1H-NMR adatok (CDC13 TMS belső standardként): 6= 1,58 (d) 3H, 2,43 (m) 2H, 2,74 (t) 2H, 3,97 (q), 1H, 7,2-7,4 (m)5H, ppm. A hidroklorid-só op.-ja etanol/éterből való átkristályosítás után: 135-136°C. Elemanalízis a C,0H15NS x HO (217,8) képletű vegyületre: számított: C: 55,16, H: 7,41, N: 6,43%, mért: C: 55,24, H. 7,62, N: 6,38%. b) N-Benzoil-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N”- 2-[(l-fenil-etil)-tio]-etil -guanidin /(59b) képletű vegyület/ Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,91 g (5 mmól) 2-[(l-fenil-etil)-tio]-etil-aminból kiindulva. Kitermelés: 1,6 g (73%), Op.: 128-130 °C (etil-acetát). Elemanalízis a C24H79N5OS (435,6) képletű vegyületre: számított: C: 66,18, H:6,71,N: 16,08%>, mért: C: 65,99, H: 6,73, N: 15,88%. MS: m/z (rel. int. /%/): 435 (M*, 1), 109 (23), 105 (100), 95 (24), 77 (69). 1 H-NMR adatok (CDClj, TMS belső standardként): 6% 1,56 (d) 3H, 1,91 (m) 2H, 2,55-2,75 (m) 4H, 3,37 (m) 2H, 3,60 (m) 2H, 4,03 (q) 1H, 6,75 (s) 1H, 7,1-7,5 (m)9H, 8,20 (m) 2H, ppm. 60. példa N-[3-(lmidazol-4-il)-propil]-N’-t2-[(l-fenil-etil-tioj^tilj-guanidin Az 55. példa szerint járunk el, 1,81 g (10 mmól) 2-((l-fenil-etil)-tio]-etil-aminból kiindulva /(59a) példa/. Kiindulási anyagok előállítása a) N-Benzoil-N’-(2-[(l -fenll-etil)-tio]-eti!^-tiokarbamid /(60a) képletű vegyület/ Kitermelés: 3,13 g (91%), Op.: 72-73 °C (éter/ /petrol -éter). Elemanalízis a CigFhoNjOSj (344,5) képletű vegyületre: számított: C: 62,76, H: 5,85, N: 8,13%, mért: C: 62,57, H: 5,89, N: 7,95%. MS: m/z (rel. int. /%/): 344 (M+, 1), 239 (100), 105 (%) ‘H NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 5= 1,61 (d) 3H, 2,66 (t) 2H, 3,78 (dt) 2H, 4,07 (q) 1H, 7,15-7,7 (m) 8H, 7,85 (m)2H, 8,98 (széles) 1H, [>2 O-val cserélhető, 10,9 (széles) 1H, Dj O-val cserélliető, ppm. b) S-Metil-N{2-[(l-fenil-etil)-tio]-etil]-izotiourónium-jodid /(60b) képletű vegyület/ 2,58 g (7,5 mmól) N-benzoil-N’-{2-[(l -fenil-etil)-tioj-etiH-tiokarbamidból kiindulva 2,44 g (85%) olajos terméket nyerünk, amely a további reakcióhoz megfelelő tisztaságú. C, 2H18N2S3 x Hl (382,3). Móltömeg (MS): számított: 254,09115, mért: 254,09119. MS. m/z (rel. int. /%/): 254 (M*, 6), 149 (100), 128 (/Hlr, 38), 105 (94). ‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként) 5= 1,50 (d) 3H, 2,4-2,7 (m) 2H, 2,60 (s) 3H, 3.4 (m) 2H, 4,11 (q) 2H, 7,33 (m) 5H, ppm. <:) N-[3-0midazol-4-il)-propil-N’42-[(l -fenil--etil)-tio]-etilj-guanidin /(60c) képletű vegyület/ 1,91 g (5 mmól) S-metil-N-[2-[(l-fenil-etil)-tiol-etil} izotiourónium-jodidból kiindulva 1,4 g (61%) guanidin-hidrojodidot nyerünk nyúlós olaj formájában C,7HJ5N5Sx Hl (459,4). MS: m/z (rel. int. /%/): 332 (JM+Hf, 43), 109 (46), 105 (100) (FAB-eljárás). ‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként) 6= 1,51 (d) 3H, 1,78 (m) 2H, 2,25-2,8 (m) 4H, 2,9-3,5 (m) 4H, 4,11 (q) 1H, 7,04 (m) 1H, 7,1-7,7 (m) 9H, 4H, D*O-val cserélhető, 8,11 (d) 1H, ppm. 61. példa N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propü]-N”-j2--[(p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etilj-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása 2-[(p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etil-amin /(61a) képletű vegyület/ 9,41 g (50 mmól) 4-metil-benzhidrolt és 5,68 g (50 mmól) ciszteamin-hidrokloridot 100 ml izopropi!-alkoholban 10 ml koncentrált sósavval 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, és kétszer éterrel kirázzuk. Ezután a vizes fázist 10 százalékos nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd éterrel kétszer kirázzuk, az éteres ol-198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2A
