198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 gráfiával (lásd 2. példa) elválasztjuk. (Futtatószer: ctil-acetát/metanol, ammónia, 80:20). Az eluátumok betöményítése után a visszamaradó olajos anyagot etil-acctátban elkeverjük, acetonitrilből átkristályosítjuk, amikoris 1,1 g (527) N-benzoil-N'-(3- -(irnidazol-4-i! )-propil]-N"- (2-[(l-metil-imidazol-2-il)-metil-tío]-etilj -guanidint nyerünk, op.: 151-152 °C. Elemanalizis a C2|H27N7OS (425,6) képletű vegyületre: számított: C. 59,27, H. 6,40, N: 23,04%, mért: C- 59,18, H: 6,46, N: 23,12%. MS: m/z (rel. int /%/): 425 (M , 2), 109 (55), 105 (100), 95 (87), 77 (63). IR(KBr): 1600 cm'1 (C=0). 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,85 (m) 2H, 2,3-3,8 (m) 8H), 3,60 (s) 3H, 3,87 (s) 2H, 6,75 (m) 2H, 7,03 (d) IH, 7,35 (m) 3H, 7,52 (s) 1H, 8,03 (m) 2H, ppm. 25. példa N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-Í2-[(l -metil-imidazol-2-il)-metil-tio]-etilj-guanidin 1(25) képletű vegyület/ 0,6 g (1,41 mmól) N-benzoil-N'-[imidazoI-4-il)-propil]-N” {-2-[(l-metÚimidazol-2-il)-metil-tio]-etil} - -guanidint (24. példa) 45 ml 20%-os sósavval 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, és a kapott terméket a 4. példa szerint feldolgozzuk. Kitermelés: 0,4 g (66%) száraz hab formájában. Ci4H23N7Sx3 HC1 (430,8). MS: m/z (rel. int. /%/): 321 (M+, 1), 194 (34), 151 (22) 109 (60), 95 (100). ’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,85 (m) 2H, 2,72 (m) 4H, 2,95-3,65 (m) 4H, 3,85 (s) 3H, 4,33 (s) 2H, 7,43 (m) 1H, 7,58 (d) 1H, 7,68 (d) 1H, 7,7 2H D20-val cserélhető, 7,95 (t) IH, D2O-val cserélhető, 8,17 (t) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,02 (d) 1H, ppm. 26. példa N-Benzoil -N'-|2-[2-(4-klór-benzil)-5-metil-imidazol4-il-metil-tio]-etil}-N”-[3-(imidazol- 4-il)-propil]-guanidln /(26) képletű vegyidet/ (referencia példa) ’ 0,74 g (2,5 mmól) 2-{[2-(4-Klór-benzíl)-5-metiI-imídazol4-il]-metil-tio}-etil-amint — amelyet dihidrobromidból nátrium-metildttal állítottunk elő - és 0,79 g (2,5 mmól) N-bcnzoil-difenil-imido-karbonátot 20 percig szobahőmérsékleten 20 ml terc-butanolban keverünk, majd hozzáadunk 0,63 g 10 ml tercbutanolban oldott 3-(imidazol4-il )-propil-amint, és a kapott reakdóelegyet 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakdóterméket preparatív rétegkronratográfiával választjuk el (futtatószer: etil-acetát/metanol, ammónia, 90:10). Az eluátumok betöményítése után a visszamaradó anyagot vízzel elkeverve 0,15 g (11%) szilárd terméket nyerünk, op.: 90 °C. Elemanalízis a C2gH32CIN7OS (550,1) képletű vegyületre: számított; C: 61,13, H: 5,86, N: 17,82%, mért: C: 51,12, H: 6,02, N: 17,57%. MS: m/z (rel. int. /%/): 219 (2), 109 (2), 105 (16), 95 (5), 77 (10), 43 (100). 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,83 (m) 2H, 2,05 (s) 3H, 2,3-2,7 (m)4H, 3,0-3,8 (m) 4H, 3,60 (s) 2H, 3,80 (s) 2H, 6,72 (m) 1H, 6,9-7,6 (m) 8H, 8,00 (m) 2H, ppm. 27. példa N-Benzoil-N’-Í2-[(2-dimetil-amino-metil-5-me til-imidazol4-il)-metil-tio]-etil}-N"-[3- -i m i da zol 4 -i 1 )-pro pil ] -guani din 1(27) képletű vegyidet/ (referenda példa) Kiindulási anyagként 1,14 g (5 mmól) 2-{2-[(2- -dime til -amino-me til -5-metil -i midazoM -il)-me til-tio]}-etil-amint és ekvimoláris mennyiségű N-benzoil-dífenil-imido-karbonátot és 3-(imidazol441)-propd-amint acetonitrilben keverünk, majd a kapott terméket preparatív rétegkromatográfiával választjuk el (futtatószer: etil-acetát/metanol, ammónia, 85:15). Az eluátumokat betöményítve színtelen olajat nyerünk, amelyet 10 ml vízzel elkeverünk, és egy csepp etanol hozzáadásával megszilárdítunk, majd vákuumban kaldum-kloridon szárítjuk, amikoris 0,25 g (10%) dihidrátot nyerünk, op.: 51—52 °C. Elemanalízis a C24H34NBOS . 2HaO (518,8) képletű vegyületre: számított: C: 55,58, H: 7,38, N: 21,60%, mért: C: 55,35, H: 7,43, N: 21,49%. MS: m/z (rel. int. /%/): 153 (69), 109 (32), 108 (97), 105 (24), 43 (100). ‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,87 (m) 2H, 2,06 (s) 3H, 2,13 (s) 6H, 2,35-2,85 (m) 4H, 3,28 (s) 2H, 3,63 (s) 2H, 3,05- -3,7 (m)4H, 6,73 (s) IH, 7,2-7,6 (m)4H, 8,03 (m) 2H, ppm. 28. példa N-Benzoil-N-{2-[(2-dimetil-amíno-metil-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilí-N”-[3-(imidazol4-U)-propil]-guanidin /(28) képletű vegyidet/ 1,7 g (5 mmól) 2-[(2-Dimetil-amino-metil-tiazdl4- il>metil-tio]-etil-amin-trihidrobromidból 15 mmól nátrium-etdáttal 100 ml etanol jelenlétében a bázist ‘elszabadítjuk, a kiváló nátríum-kloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajos maradékot 20 mJ acetonitrilben felvesszük, és hozzáadunk 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenilimido-karbonátot, és 35 perág szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,69 g (5,5 mmól) 3-(imidazol4-il)propil-amint adagolunk a reakdóelegyhez, és 40 perág visszafolyatás mellett melegítjük. A kapott reakciótermék elválasztását preparatív rétegkromatográfiával végezzük (futtatószer: etil-acetát/metanol, ammónia, 97:3). Az eluátumot vákuumban bepároljuk, kevés acetonitrilben felvesszük, étert adagolunk hozzá és kristályosítás céljára hűtőszekrénybe tesszük. Kitermelés 0,37 g (15%), op.: 99-101 °C. Elemanalízis a C^HaiN-jOS^ (485,7) képletű vepyületre: számított: C: 56,88, H: 6,43, N: 20,19%, nért: C: 56,84, H: 6,51, N: 20,24%. MS: m/z (rel. int. /%/): 485 (M+, 10), 105 (100), 77 (33). 198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
