198023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
1 2 [‘>8.01) 8. Péld» N-[(l -Mctil-2-Ímidazolin-2-if)-metilj-2-metoxj-4- -amin 0-5 -klór -ben 7a mid -hidrogén -klorid előállítására I) Lépés N-[( I -Metil-2-imidazolin-2-il)-metil]-2-meto.\j-4- -amino-5-klór-benzamid előállítása Töniített keverővei, vazelinolajjal töltött buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es gömblombikba 48 g N-(cÍano-metjl)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot és 30 g N-metil-etilén-diamint mérünk. A kapott szuszpenziót olajfürdön 105 °C-ra melegítjük, majd 15 csepp szcn-diszulfidot adunk hozzá. Azonnal ammóniafejlődés indul meg és a szusz.penzló oldatba megy. Az elegy hőmérsékletét a gázfejlődés megszűnéséig 105 °C-on tartjuk - ez 25 percet vesz igénybe majd azelegyet lehűtjük. A kapott termék kristályosodni kezd. Az anyagot éterben oldjuk, a terméket elkülönítjük, éterrel, majd etanollal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 76%-os hozammal 45 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 228 c'C. A kapott 45 g termeket 180 ml 2-mctoxi-elanolból 5 átkristályosítjuk. A hűtés közben kikristályosodó terméket elkülönítjük, 2-metoxi-etanollal mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 36,5 g terméket nyerünk A kapott tennék olvadáspontja (Büchi) 216 219 °C. n Az. átkristályosítás hozama 81%. Molekulatömeg (0,1 n HOO4 potenclometriásan) 229. ii) Lépés N [(I -Metil-2-iniidaz.olin-2-il)-metil]-2-rnetoxl4- 1 5 -amino 5 klór-benzaniid-hidrogén-klorid előállítása 90 ml etanolban szuszpcndált 45 g finoman porított bázishoz. 5,5 g hidrogén-klorid-gáz 8 m] abszolút etanolban készült oldatát adjuk. A bázis oldódása után a hidrogén-klorid-só kikristályosodik. A kristályokat elkülönítjük, abszolút etanollal mossuk, 50 20 C-on, majd vákuumban 40 °C on szárítjuk az oldószernynmok eltávolítására Ily módon 43 g terméket nyerünk A kapott termék olvadáspontja 207,5 210 °C. Molekulatömeg (0,1 n AgNO,) 344) az 1/2 mól Víztartalom (Fischer) 3'.é J • víztartalmú termékre vo A hidratált termék hozama 84%. natkozóan 9. Példa N-[(l-Etil4-metil-2-imidazolin 2-il)-metil] 2 met oxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó huborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es gömlombikba 35 g N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5- -klór-benzamidot és 26 g előzetesen szárított !-(etil-amíno)-2-amino-propánt mérünk, és a kapott elegyet 130 °C körüli hőmérsékletre melegítjük Azclegyhcz 10 csepp szén-diszulfidot adunk. Azonnal jelentős ammóniafejlődés jelentkezik, egyidejűleg a reakciókö zeg elfolyósodik 45 perc múlva, amikor a gázfejlődés már megszűnt és a kezdetben szuszpenzióformájű reakeióelegy sűrű gesztenyszínű oldattá alakult, amelyben csapadckkcpződés indul meg, a reakcióelegyet hagyjuk 30 "C-ra hűlni, majd éterben oldjuk. A kapott terméket a reakciőelegybő] elkülönítjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 49 g terméket nyerünk. Az elméleti hozam 47 g. Az NMR spektrum alapján a kapott anyag 70% kívánt terméket és szennyeződéseket, többek között diamídot tartalmaz. A kapott 49 g terméket 15 ml forrásban lévő 2-etoxi-etanolban oldjuk, és a kapott oldatot szénnel szűrjük. A termék Igen gyorsan kikristályosodik. A kristályokat az. elegyböl elkülönítjük, 2-etoxI-etanollal, majd éterrel mossuk és levegőn, majd 40 °C-on szárítjuk. így 25 g terméket nyerünk. Az átkristályosítás hozama 5 ]%. A kapott 25 g terméket 60 ml 2-ctoxi-etanoIból átkristályosítjuk. A kapott kristályokat elkülönítjük, 30 mossuk és szárítjuk, majd 26 ml 2 etoxi etanolböl is mét álkristályosítjuk Ily módon 10 g terméket nyerünk A kapott lennék olvadáspontja 219 221 °C. 2^ A/ átkristályosítás hozama 40';. Az átkristályosítás! műveletek hozama 20,5%. össz-ho/am 20,5% . 40 10. Példa N-((2-lmidaz.olin-2 il) melil| 2-metoxi-4-amino-5- -klór-benzamid-nitiát előállítása i) I epés N [(2-lmidazolin-2-il)-metil|-2-metoxi-4-aniino-5- . r -klór-ben/amid előállítása Tömített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buhorékszámlálóvu! ellátott visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 500 ml-es götnblomhikha I 20 gN-(ciano-metil)-2-metoxi -4-artiino-5 klór-benzamidot és 60 g etilén-diamlnt mérünk, majd a kapott sűrű szusz 5Q penziót olajfürdőn, 140 °C-os fürdőhőmérséklet mellett 15 percig melegítjük. Gázfejlődés indul meg. .1 gázfejlődés sebessége gyorsan nő. Egyidejűleg a reakcióközeg elfolyosódik, végül sötétbarna oldattá alakul. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig, 1 55 órán át tartjuk 140 °C’-on. Lehűlés után az elegyet száraz kloroformban oldjuk és 30 percig keverjük. A kikristályosodó terméket elkülönítjük, kloroformmal mossuk, levegőn, majd szárítószekrényben szárítjuk. Ily módon 95%-os hozammal 135 g terméket nye- 60 rünk. 7
