198023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
1 2 ii) Lépés N-[(2-imidazolin-2-il)-nietil)-2-metoxi-4-amino-5- -klór-bonzn mid -nitrát előállítása 120 mi vi/ és 27,5 ml salétromsav (d -= 1,33) eledében 80 g finoman porított bázist szuszpendálunk a bázist az elegybe egyszerre beleadva. A bázis oldódásakor a nitrát azonnal kikristályosodik. Az elegyet lehűtjük, a kristályokat elkülönítjük, jeges vízzel semlegesre mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 36%-os hozammal 35,5 g terméket nyerünk. A kapott 35,5 g terméket 175 ml szénnel szűrjük. Az átkristályosodás igen gyors. Az elegyet hűtjük, majd a kristályokat elkülönítjük, 2-mctoxi etanollal mossuk és 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 26 g terméket nyerünk. Az átkristályosítás hozma 73%. A kapott 26 g bázist 180 ml 2-metoxi-etanolbó! átkristályosítjuk. Az átkristályosodás igen gyors. Az elegyet hűtjük, a kristályokat elkülönítjük és szárítjuk, így 21 g terméket nyerünk. Az átkristályosítás hozama 81%. A kapott 21 g terméket 1 25 ml 2-mctoxi-etanolból átkristályosítjuk. így 18 g terméket nyerünk A kapott termék olvadáspontja 226 232 °C. Az. átkristályosítás hozama 85%. Az átkristályosítási műveletsor hozama 50%. Az össz-hozam 18%. Molekulatömeg (0,1 n HCI04) = 351,5. A termék NMR spektruma a várt szerkezetnek megfelelő. 11. példa N-[(i-Etil-4-dimetil-2-imidazolin-2-il)-metil]-2-metoxl-4-amino-5-klór-benzamid előállítása Tomített keverővei, vazelinolajat tartalmazó buborékszámlálóval ellátott visszafolyató hűtővel, hőmérő vei és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 78 g N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5- -klór-benzamidot, 70 g (2-amino-2-metil-propil-etil-amint és 5 csepp szén-diszulfidot adunk. A kapott szuszpenziót olajfürdőn melegítjük. 130 °C-on még 5 csepp szén-diszulfidot adunk az elegyhez. Az elegy lassan elfolyosódik és lassú tempóban ammóniagáz fejlődik. Az elegyet még 6 óra 30 percen át 130 C- ón tartjuk, amíg sűrű tiszta oldatot nem nyerünk. Ezt az oldatot lehűtjük és 320 ml kloroformmal elegyítjük. Az. anyag egy része oldódik, míg más része kikristályosodik. A kristályokat elkülönítjük, kloroformmal mossuk és szárítjuk. Ily módon 21 g kiindulási nitrilt nyerünk. A kloroformos oldatot szénnel szüljük, majd vákuumban tömegállandóságig bepároljuk. A visszamaradó olajat ezután éterben oldjuk és kristályosítjuk. A kristályokat elkülönítjük, éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. ily módon 47%-os hozammal 52 g terméket nyerünk. A hozam a reakcióban résztvevő nitrilre számítva 64%. Az 52 g terméket 150 ml metil-etil-ketonból átkristályosítva 23 g sötét bézsszínű terméket nyerünk. Az átkristályosítás hozama 44%. A kapott 23 g terméket 92 ml metil-etil-ketonból átkristályosítva 20,5 g terméket nyerünk. Az. átkristályosítás hozama 89%. A kapott 20,5 g terméket 205 ml forró metilén-kloridban oldjuk, az oldatot forrón szénnel szűrjük, majd gyenge bákuumban 90 ml metilén-klorídot ledesztlllálurtk róla, és a visszamaradó oldatot lehűtjük. A kristályosodó bázist elkülönítjük, éterrel mossuk, levegőn, majd 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 16 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 185 186 °C. Molekulatömeg (0,1 n 1IC104, potenciometriásan) = 337. Az átkristályosítás hozama 77%. Az átkristályosítási műveletsor hozama 30%. Az össz-hozam 14%. 12 Példa N-|(] -Etil-2-Ímidazolin-2-il>metil]-2-hidroxi-4-a minő 5-klór-benzamid hidrogén-klorid előállítása i) Lépés 2-Acetoxi-4-acetamido-5-klór-benzil-klorid előállítása Visszafolyató hűtővel ellátott 2 1-es gömblombikba 501 tionil-kloridot és 71,5 g 2-acetoxi-4-acetamlno-5-klőr-benzoesavat mérünk és az elegyet vízfürdőben, vissza folyatás mellett oldódásig melegítjük. Ezután enyhe hűtés alkalmazásával 71,5 g 2-acetoxi-4-acetamldo-5-klór-benzoesavat adunk az elegybe. Az elegyet ezután 1 órán át ismét vízfürdőn forraljuk viszszafo’yatás mellett, a sav nem oldódik fel eközben. Ezután az. elegyhez 63 g tionil-kloridot adunk, ekkor a sav azonnal feloldódik, majd hűtött állapotban gyorsan sav-klorid-kristályok képződnek. A tionil-klorid egy részét vákuumban kidesztilláljuk, a kristályos maradékot pedig petroléterben oldjuk. A kapott sav-klorid elkülönítjük, petroléterrel gyorsan moss ik, majd vákuumban foszfo-pentoxidon szárítjuk. lb módon 93%-os hozammal 143 g terméket nyerünk Molekulatömeg (CL, mineralizálás után) 144x2 * = 288. ii; Lépés N Cíano-metil)-2-acetoxi-4-acetamino-5-klór-benzamid előállítása Tómített keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott 3 1-es gomblombikba 104 g trietil-amint és 980 ml kloroformot mérünk és a kapott oldatot 5 °C-n- hűtjük. Ezután lassan hozzáadunk 51 g amino-acetonitril-lúdrogén-kloridot, miköben a hőmérsékletet 5 és 10 °C(között tartjuk, majd körülbelül 30 perc alatt, 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, részletekben 143 g finoman porított 2-acetoxl-4-acetamjno-5- -klór-benzoil-kloridot adunk az elegyhez. Az így kapott sötészínű oldatot további 2 órán át 10 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kloroformot vákuumban kldesztllláljuk az eiegyből, az eljárás befejezéséül a kloroform-nyomok it vízzel alkotott azeotróp formájában távolítjuk el, A trietil-amin-hldrogén-klorid feloldódik, a képződött nitril kikristályosodik. A kapott kristályokat elkülönítjük, a CT Ionok eltávolításáig vízzel bőségesen mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten, levegőztetett szárítószekrényben szárítjuk. Ily módon 94%-os hozammal 143 g terméket nye-98.02 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
