198023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítáásra
1 2 A kapott termék mennyisége olvadáspontja 1. nyeredék 43 g 178°C 2. nyercdék 24 g 178°C öss/ nyeredék 67 g Az átkristályosítás hozama 66%. össz-hozam 63%. A kapott termek olvadáspontja 176,5 178,5 °C. Molekulatömeg (0,1 n C104ll) 355,5 7. Példa N-Metil-N-[(1 -otil-2-imidazolin-2-il )-metil |-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid-metán -szül fon át előállítása i) Lépés N-Metil-N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5-kIór-benzamid előállítása Tömített keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérő vei és csepegtető tölcsérrel ellátott 2 l-es gömblombikba 101 g 2-metoxi-4-amíno-5-klór benzoesavat, 250 ml kloroformot és 50,5 g trietil-amint mérünk, a reakcióelegyet oldódásig melegítjük, majd 0 °C-ra hűtjük. A képződött trietil-ammónium-só kikristályosodik. Ezután a hőmérsékletet 0 5 °C-on tartva a reakcióelegyhez 54,5 g etil-klór-formiátot csepegtetünk. Az adagolás befejeztével az elegyet 5 DC-on még 30 percig keverjük. Egyidejűleg keverővei ellátott jég fürdőbe merített 1 l-es gömblombikba 400 ml kloroformot és 55,5 g trietil-amint mérünk, majd az elegy - hez fokozatosan 59 g finoman porított metil-amino-acetonitril-hidrogén-kloridot adunk. A kapott oldatot ezután fokozatosan hozzáadjuk az előbh előállított vegyes anhidrid oldathoz, miköz ben az elegy hőmérsékletét 5 és 10 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 °C-on még egy órán át keverjük, majd hagyjuk felmelegedni és éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az. elegyből a kloroformot enyhe vákuum ban kidesztilláljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, a kloroform utolsó nyomait a víz. segítségével távolítjuk el. A visszamaradó anyag kikristályosodik A reakcióelegyet néhány csepp nátrium-karbonát-oldattal enyhén meglúgosítjuk, az elegyből a terméket elkülönítjük, vízzel kloridion mentesre mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 72,5%-os hozammal 92 g terméket nyerünk A kapott termék olvadáspontja 128 °C. ii) Lépés N-Mctil-N-[(l-etil-2-imldazolin-2-il)-metil]-2-metoxÍ-4-amino-5-klór-benzamid előállítása Tömített keverővei, vissz.afolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 250 ml-es gömblombikba 50 g finoman porított N-metil-N-(ciano-metil)-2-metoxi-4-amino-5klór-benzamidot mérünk, és az elegyet 80 °C körüli hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez 35 g N-etil-etilén-diamint adunk, és a kapott oldatot 120 C-ra melegítjük. Ezután 5 csepp szén-diszulfldot adunk az elegyhez és az elegy hőmérsékletét 125 és 130 °C között tartjuk amíg az ammóniafejlődés megszűnik, azaz körülbelül 2 órán át. Az oldatot ezután jeges vízzel oldjuk, majd ecetsavval megsavanyítjuk, szénnel azonnal szűrjük, a szűrletet erős hűtés mellett 30%-os nátrium-karbonát-oldat jelentős feleslegével meglúgosítjuk. Az elkülönülő olajat hagyjuk kiülepedni, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos oldatot ezután vízzel kétszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról ezután a kloroformot ledesztilláljuk, a desztíllálást vákuumban súly állandóságig folytatjuk. Ey módon 73 g terméket nyerünk. Az elméleti hozam 64 g. Az így kapott termék 25%/ kloroformot tartalmaz, valójában 55 g tiszta terméknek felel meg, a hozam ennek megfelelően 86%». 3 isztít ás I 29 g terméket amely 96 g tiszta bázisnak felel meg 200 ml forró etanollal és 26 g oxálsavval oldunk. Az elegyet lehűtjük, miközben az oxalát zselatinszerű anyag formájában kicsapódik, majd ez az anyag megszilárdul. A kapott terméket a reakcióelegyből elkülönítjük, ctan diai mossuk, majd 40 °C-on szárítjuk. Ily módon 9|,5%-os hozammal 110 g terméket nyerünk. A kapott 110 g oxalátot 1 1 vízben oldjuk, majd a visszamaradó oldhatatlan anyagot szénnel szűrjük. A kapott oldatot jégfürdőben való hűtés mellett 150 ml 30% os szódaoldat adagolásával meglúgosítjuk. Az elkülönülő olajat hagyjuk kiülepedni, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután a reakcióelegyből a kloroformot vákuumban kidesztilláljuk. A műveletet súlyállandóságig folytatjuk. Ily módon 93 g terméket nyerünk. A kapott termék még 19 20%. kloroformot tartalmaz a tiszta termék valós mennyisége 75 g. A 75 g tiszta bázis-tartalom alapján a hozam 78%. ii.) Lépés NMeti!-N-[(l-etil-2-imidazolin-2-il)-metii])-2-met-oei-4-amino-5-klór-benzamid -metán -szulfonát előállítása 93 g terméket, amely 75 g tiszta bázisnak felel meg 220 g izopropanollal és 22,5 g metán sznlfonsavval oldunk. A kristályosodást oltókristállyal megindítjuk. Metánszulfonát képződik, majd ez a termék lassan ki krist ilyosodik. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a terméket a reakcióelegyből elkülönítjük, '/.opropanolSal mossuk, majd 40 C-on szárítjuk. Ily módon 76%-os hozammal 74 g terméket nyerünk A kapott 74 g terméket 185 ml izopropanolból át kristályosítjuk, a kristályokat elkülönítjük, mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 70 g terméket nyerünk. Az átkristályosítás hozama 95%. Az így kapott termék még Izopropanolt tartalmaz, ami 40 C-on vákuumban tartósan végzett szárítással sem távolítható el. Az anyagot ezért 45 ml vízben oldjuk, az oldatot nagy kristályosítótálba visszük, és először levegőn, majd levegőztetett szárítószekrényben állni hagyjuk, hogy a lehető legtöbb víz elpárologjon róla. A visszamaradó terméket 40 °C-on gondosan megszánjuk. Igv 67 g termékei nyerünk, A kapott termék olvadáspontja 163,5-164 °C. A tisztítás hozama 96%. A tisztítási művelet hozama 91%. A reakció össz-hozama 69%. Molekulatömeg (CL mlneralizálás után = 421. 98.02 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
