198021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antiallergiás és antitrombotikus hatású heterociklusos vegyületek előállítására
1 2 megfelelő szulfonil-halogenlddel vagy szulfonsavanhidrlddel való rcagáltatásával a képletekben X,W és R3 jelentése és n értéke az'előzőekben megadott, hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatoin. A reagáltatást végrehajthatjuk szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban és például szobahőmérsékleten. A (II) általános képletű anilinszárntazékok, a (IV) általános képletű nitroszármazékokból állíthatók elő például vassal és hidrogén-kloriddal való reagáltatással. A (II) általános képletű kiindulási anyagok, előállíthatok egy olyan alternatív eljárással is amely szerint egy (VII) általános képletű halogénezett vegyiiletet egy (Vili) általános képletű aminnal — ahol Z jelentése -OH, -SH vagy -NHR4 csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy l 6 szénatomos alkílcsoport reagáltatunk. A (IV') általános képletű nitroszármazékok az analóg vegyületek előállítására ismert eljárásokkal előállíthatok, erre vonatkozó példákat a 2. reakcióvázlatban mutatunk be. A találmány szerint előállított vegyületek a lipoxigenáz enzim aktivitását gátló képességük és az LTD4-t és LTC4-t azaz az SRS-A legnagyobb összetevőit antagonizáló hatásuk révén hasznosan az ezen leukotrlének által kiváltott tünetek gátlásában. Ennek megfelelően ezek a vegyületek olyan kóros állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas, amelyek okozó tényezői az LTD4 és az LTC4, így például allergiás nátha, allergiás hörgőasztma és más leukotriének közvetítésével létrejött, orrjáratra és hörgőkre kiterjedő dugulásos légúti állapotok, valamint más hirtelen túlérzékenységi reakciók megelőzésére vagy kezelésére használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek különösen jelentősek allergiás hörgőasztma megelőzésé en és kezelésében. Azok a találmány szerint előállított vegyületek, amelyek tromboxánok szintézisét gátolják és/vagy a tromboxánok hatását antagonizálják, hasznosak az olyan állapotok megelőzésében és kezelésében, amelyekben a rendellenes vérleniezke aggregálódás kóros állapotokat vált ki. így ezek a vegyületek olyan, trombózis által előidézett állapotokat megelőző terápiában használhatók, mint például akut miokardiális infarktus, gutaütés, az ateroszklerózisos károsodás növekedése és terminális elzáródása, tüdőembólia és tromboembólia esetén. A találmány szerint előállított vegyületek az allergiás légúti rendellenességek kezelésére vagy antitrombotikus terápiában orális dózisformákká, például tabletákká vagy kapszulákká formálva alkalmazhatók. A vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy szokásos hordozóanyagokkal elegyítve. Hordozóanyagként alkalmazhatunk például magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, talkumot, cukrot, laktózt, pektint, dextrint, keményítőt, zselatint, tragantgyantát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, alacsony olvadáspontú viaszokat és kakaóvajat. Alkalmazhatunk még például hígító-, ízesítő, oldódást elősegítő, csúszást elősegítő, szuszpendáló- és kötőanyagokat és a tabletták szétesését elősegítő szereket. A hatóanyagokat hordozóanyagokkal vagy azok nélkül kapszulába Is zárhatjuk. A hatóanyagnak a készítményben való részaránya minden esetben folyékony és szilárd készítménynél is — legalább olyan, hogy orális adagolás mellett biztosítsa a kívánt aktivitást. A találmány szerint előállított vegyületek adagolhatók parenterálisan, injekciók formájában is, ebben az esetben más oldott anyagot is tartalmazó steril oldatokká formáljuk a hatóanyagokat. Az egyéb oldott anyag például az oldat izotóniássá tételéhez elegendő menynyiségű só vagy glükóz. Belélegzéssel vagy befúvással alkalmazott készítményekké is formálhatjuk a hatóanyagokat vizes vagy részben vizes oldatokként, amelyeket aeroszolok formájában alkalmazunk A szükséges dózis az alkalmazott készítménytől, az adagolás módjától, a jelentkező tünetek súlyosságától és különösen a kezelendő személytől függően változó. A kezelést általában kis dózissal, az optimálisnál alacsonyabb dózissal kezdjük. Ezt követően a dózist addig növeljük, amíg az adott körülmények melletti optimális hatást elérjük. A találmány szerint előállított vegyületek legkívánatosabb adagolási koncentrációja általában az a koncentráció, amelyik hatásos anélkül, hogy káros vagy ártalmas mellékhatással bírna. A készítmények adagolhatók egyetlen egységdózis formájában vagy kívánt esetben a dózis kisebb egységekre osztva a nap folyamán több részletben is beadható. A találmány szerint előállított vegyületek lipoxigenáz gátló, leukotrién antagonlsta és tromboxán gátló hatását standard farmakológiai eljárásokkal igazolhatjuk, amelyeket a későbbiekben bemutatásra kerülő példákban részletesebben leírunk. Ezekkel az eljárásokkal bemutatjuk a találmány szerint előállított vegyületek képességét polimorf magvú leukoxitáknak az 5-HETE és 5,12-diHETE lipoxigenáz termékek által való szintézisének gátlására, képességüket az exogén úton indukált hörgőgörcs antagonizálására, mérjük a találmány szerint előállított vegyületek in vivo aktivitását lipoxigenáz inhibitorként és a hörgőgörcs endogén közvetítőinek leukotrién antaginistájaként, valamint mérjük a vegyületek képességét a TxB2 szintézisének gátlására. A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti eljárást és az elvégzett farmakológiai vizsgálatokat. A találmány szerinti eljárás megegyezik a 4581457 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban alkalmazottal, így referencia példaként a fenti szabadalmi leírás egyik példáját ismertetjük, amelynek végterméke természetesen ismert és nem tartozik a jelen találmány szerinti vegyületek körébe. Referencia példa N-3-[(2-Benzotiazolil)-metoxi]-fenil-etén-szulfonarnid előállítása A) 2-Klór-metil-benzotiazol előállítása 8,3 g amíno-tlofenol metilén-kioridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,6 g R. Rogers és D. G. Nielson eljárásával (Chem. Rév., 61, 179 /1961 /) készült metil-klór-acetmldát-hidrogén-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át keverve hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakcióelegyet vízzel háromszor kimossuk, magnézium-szulfáton száríiMuk, majd olajjá pároljuk be. Az olajat 120-135 T!/64,5Pa nyomáson desztillálva 71%-os hozammal 7,8 g terméket nyerünk. B) 3-[(2-Benzotlazolil)-metoxi]-nitro-benzol előállítása 17,6 g 2-klór-metU-benzotiazol, 13,2 g 3-nltro-fe-198.02 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
